Language
Country/Area
No result found
التوازن بين تكاثر الخلايا والموت: كيف ينظم مسار إشارات فرس النهر القواعد الأساسية للحياة؟
في نمو وتطور الحيوانات، يلعب أحد مسارات الإشارات دورًا رئيسيًا، وهو مسار إشارات فرس النهر. لا يتحكم مسار الإشارات هذا في حجم العضو فحسب، بل يحافظ أيضًا على القواعد الأساسية للحياة من خلال تنظيم تكاثر الخلايا وموت الخلايا المبرمج. تمت تسمية مسار إشارات فرس النهر على اسم أحد مكونات الإشارات الرئيسية، وهو بروتين فرس النهر كيناز (Hpo)، الذي يمكن أن تؤدي طفراته إلى نمو مفرط للأنسجة ونمط ظاهري يشبه "فرس النهر".
إن كيفية توقف الأعضاء عن النمو بعد الوصول إلى حجم معين هو سؤال أساسي في علم الأحياء التطوري.
يعتمد نمو الأعضاء على عمليات متعددة على المستوى الخلوي، بما في ذلك انقسام الخلايا والموت المبرمج (أي موت الخلايا المبرمج). يلعب مسار إشارات فرس النهر دورًا مهمًا في تثبيط تكاثر الخلايا وتعزيز موت الخلايا المبرمج. نظرًا لأن الأورام غالبًا ما تتميز بانقسام الخلايا غير المنضبط، فقد أصبح مسار إشارات فرس النهر ذا أهمية متزايدة في دراسة السرطان البشري. بالإضافة إلى ذلك، يلعب مسار إشارات فرس النهر أيضًا دورًا حاسمًا في التجديد الذاتي وتوسيع الخلايا الجذعية والخلايا الأولية لأنسجة معينة.
من السمات البارزة لمسار إشارات فرس النهر الحفاظ عليها. على الرغم من أن معظم مكوناته تم اكتشافها لأول مرة في ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster)، إلا أن جيناتها المتماثلة (الجينات التي تحتفظ بنفس الوظيفة في الأنواع المختلفة من خلال عملية الانتواع) تم اكتشافها لاحقًا أيضًا في الكائنات المعترف بها في الثدييات. سمح هذا بفهم هذا المسار في ذبابة الفاكهة للمساعدة في تحديد العديد من الجينات التي تعمل كجينات مسرطنة أو مثبطات للأورام في الثدييات.
آلية مسار إشارات فرس النهر
يتكون مسار إشارات فرس النهر من سلسلة كيناز أساسية، حيث يلعب Hpo دورًا رئيسيًا في فسفرة البروتين المستهدف في الحالة المستقرة Warts (Wts). في ذبابة الفاكهة، ينتمي Hpo kinase إلى عائلة Ste-20 بروتين كيناز، التي تنظم مجموعة متنوعة من العمليات الخلوية، بما في ذلك تكاثر الخلايا، وموت الخلايا المبرمج، واستجابات الإجهاد المختلفة.
يقوم Wts بفسفوريلات ويثبط نشاط المنشط النسخي يوركي (Yki)، وبالتالي يمنع تكاثر الخلايا.
تصبح نسبة الوزن المفسفرة (LATS1/2 في الثدييات) نشطة. تعد Misshapen (Msn) وHappyhour (Hppy) مجموعة أخرى من البروتينات التي تعمل على Hpo، وتعمل بالتوازي مع Hpo لتنشيط Wts. بشكل ملحوظ، تعتبر هذه الكينازات بشكل عام منظمات لتقدم دورة الخلية والنمو والتطور.
مسار إشارات فرس النهر والسرطان
في ذبابة الفاكهة، تعتبر سلسلة الكيناز المشاركة في مسار إشارات فرس النهر أيضًا مثبطًا للورم، وخاصة Yki/YAP/TAZ، والذي تم تحديده على أنه جين ورم. يستطيع YAP/TAZ إعادة برمجة الخلايا السرطانية لتتحول إلى خلايا جذعية سرطانية. حاليًا، تم العثور على زيادة في تعبير YAP في أنواع معينة من السرطانات البشرية، مثل سرطان الثدي وسرطان القولون والمستقيم وسرطان الكبد، والتي قد تكون مرتبطة بدور YAP في التغلب على تثبيط الاتصال.
يعد تثبيط التلامس إحدى الخصائص الأساسية للتحكم في النمو والتي تتسبب في توقف الخلايا الطبيعية عن التكاثر بعد الوصول إلى حالة مشبعة في المزرعة أو في الجسم الحي.
نظرًا لأن الخلايا السرطانية غالبًا ما تفقد خصائصها المثبطة للاتصال، فهي غير قادرة على الخضوع للتحكم الصحيح في النمو وتظهر خصائص تكاثر غير منضبطة. ومن الجدير بالذكر أن أدوار مكونات مسار فرس النهر في السرطان ليست موحدة. على سبيل المثال، قد يؤدي تعطيل مسار فرس النهر إلى تعزيز تأثيرات بعض الأدوية المضادة للسرطان المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء، بالإضافة إلى ذلك، أشارت بعض الدراسات إلى أن مسار فرس النهر يلعب دورًا في قمع مناعة السرطان لدى الفئران.
مسار إشارات فرس النهر كهدف للمخدرات
مع الفهم الأعمق لمسار إشارات فرس النهر، تركز المزيد والمزيد من شركات التكنولوجيا الحيوية عليه كهدف محتمل للأدوية. من بينها، تعمل Vivace Therapeutics وNivien Therapeutics بنشاط على تطوير مثبطات الكيناز التي تستهدف مسار Hippo لتطوير علاجات جديدة مضادة للسرطان.
تنظيم حجم العضو البشري
القلب هو أول عضو يتكون أثناء تطور الثدييات. يعد القلب ذو الحجم الطبيعي والوظيفة أمرًا بالغ الأهمية لدورة حياة الإنسان بأكملها. ومع ذلك، فإن القدرة التجددية للقلب البالغ محدودة، وقد أظهرت الدراسات التي أجريت على مسار فرس النهر دوره المهم في تنظيم حجم القلب. يساعد تنشيط المنشط النسخي للبروتين المرتبط بـ Yes على تحسين تجديد القلب، وهو اكتشاف يوفر أفكارًا جديدة لعلاج أمراض القلب.
يتم تنظيم مسار فرس النهر أيضًا عن طريق الإشارات الأولية مثل الإجهاد الميكانيكي والإجهاد التأكسدي في فسيولوجيا القلب.
يمكن أن يؤدي الضرر أو المرض المفرط للقلب إلى فقدان الخلايا العضلية القلبية، مما يؤدي إلى فشل القلب، وهو أحد الأسباب المهمة للمراضة والوفيات البشرية.
في مسار إشارات فرس النهر، غالبًا ما يتم الخلط بين بروتين Hippo TAZ وبين جين TAZ غير ذي الصلة. الاسم الرسمي لبروتين Hippo TAZ هو WWTR1، في حين أن الأسماء الرسمية لـ MST1 وMST2 هي STK4 وSTK3 على التوالي. تُستخدم رموز الجينات الرسمية في قواعد بيانات المعلوماتية الحيوية، كما تستخدم أجهزة PCR التجارية أو siRNA أيضًا أسماء رسمية.
توضح الأبحاث التي أجريت على مسار إشارات فرس النهر فن التوازن بين الانتشار والموت، وتحت أي ظروف نحتاج إلى هذا التوازن، وكيف يمكننا تنظيم هذه العملية؟
