Language
Country/Area
No result found
ما هو NEDDylation؟ كيف تغير هذه العملية مصير البروتينات؟
تلعب البروتينات داخل الخلايا أدوارًا متعددة، وغالبًا ما يتم تنظيم تحقيق هذه الأدوار من خلال تعديلات مختلفة. NEDDylation هي عملية تعديل مهمة للبروتين، تشبه عملية تعديل أخرى معروفة - التواجد في كل مكان، والتي تؤثر على دورة الحياة والتشغيل الوظيفي للخلايا. NEDD8 هو بروتين يشبه اليوبيكويتين يتم تشفيره بواسطة جين NEDD8 في البشر، والاسم المقابل لهذا البروتين في خميرة الفئران هو Rub1. ترتبط وظيفة NEDD8 ارتباطًا وثيقًا بعملية التعديل، والتي لا تؤثر فقط على مصير البروتين، ولكنها ترتبط أيضًا ارتباطًا وثيقًا بالظواهر البيولوجية مثل دورة الخلية، وإصلاح الحمض النووي، والسرطان.
بعد أن يصبح NEDD8 شكلًا مرتبطًا تساهميًا، فإنه يمكن أن يؤثر على نشاط بروتينات معينة، وتغير قدرته التنظيمية مصير هذه البروتينات إلى حد معين.
بدء وتسليم عملية NEDDylation
إن عملية NEDDylation تشبه عملية الانتشار في كل مكان، بدءًا من تنشيط NEDD8. يتطلب NEDD8 تنشيط إنزيمات معينة. يتم تحقيق هذه العملية عن طريق إنزيم E1 المنشط لـ NEDD8 والمكون من APPBP1 وUBA3. خلال هذه العملية، يقوم UBA3 بتنشيط NEDD8 من خلال تفاعل يعتمد على ATP لتكوين وسيط ثيوستر عالي الطاقة. بعد تنشيط NEDD8، يتم نقله إلى إنزيم UbcH12 E2 ويرتبط في النهاية بركيزة معينة في وجود إنزيم E3 المناسب.
الركيزة ووظيفة NEDD8
وفقًا لتقييم براون وآخرين، فإن الركائز الأكثر شهرة لـ NEDD8 هي بروتينات كولين (مثل CUL1 وCUL2، وما إلى ذلك)، المسؤولة عن العمل كسقالات جزيئية لأربطة يوبيكويتين كولين-رينج ( قوائم إبطال الشهادات (CRL). يربط NEDDylation تساهميًا بنية NEDD8 ببقايا اللايسين المحفوظة في cullin. وتعزز هذه العملية نشاط التواجد في كل مكان لـ CRL، وبالتالي تؤدي إلى تغييرات هيكلية دلالية، وتحسن توصيل اليوبيكويتين إلى الهدف.
آلية إزالة NEDD8
تتكون إزالة NEDD8 بشكل أساسي من عدة بروتيازات مختلفة، مثل UCHL1 وUCHL3 وUSP21، والتي لها خصوصية مزدوجة لـ NEDD8 واليوبيكويتين. بالإضافة إلى ذلك، تشتمل الإنزيمات المحددة لإزالة NEDD8 على مجمع الإشارة COP9، والذي يمكنه إزالة NEDD8 من كولين، وNEDP1 (المعروف أيضًا باسم DEN1، SENP8) والإنزيمات الأخرى.
دور NEDD8 في إصلاح الحمض النووي
عند تلف الحمض النووي، سيخضع تراكم NEDD8 لتغيرات ديناميكية في الموقع المتضرر. تعد عملية NEDDylation في إصلاح تراكم الحمض النووي مسارًا فرعيًا لإصلاح الجينوم العالمي (GGR). في هذه العملية، يعد تنشيط Cul4A أمرًا بالغ الأهمية لتطور GGR-NER بعد تلف الحمض النووي الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية. بالإضافة إلى ذلك، يلعب NEDD8 أيضًا دورًا مهمًا في إصلاح الفواصل المزدوجة، خاصة في مسار الوصلة النهائية غير المتماثلة (NHEJ) المستخدم لإصلاح الفواصل المزدوجة.
في عملية NHEJ، يعد تكوين مغاير Ku70/Ku80 هو الخطوة الأساسية في الخطوة الأولى، ولكن يجب إزالة هذه المتغايرات بعد الإصلاح، وإلا فإنها ستعيق تقدم النسخ والنسخ.
التطبيقات المحتملة في العلاج الكيميائي للسرطان
تشير الأبحاث إلى أن المثيلة المفرطة لجينات إصلاح تلف الحمض النووي قد تكون خطوة مبكرة في تطور السرطان. يلعب تنشيط NEDD8 دورًا مهمًا في مسارات إصلاح الحمض النووي مثل NER وNHEJ. إذا تم تثبيط تنشيط NEDD8، فإن القدرة غير الكافية على إصلاح الحمض النووي ستؤدي إلى موت الخلايا، مما قد يكون له تأثير أكبر على الخلايا السرطانية منه على الخلايا الطبيعية. وقد أظهرت الدراسات ذات الصلة أن عقار بيفونيديستات المضاد للأورام (MLN4924) يمكن أن يحسن بشكل كبير من فعالية علاج السرطان وأظهر نتائج واعدة في تجارب سريرية متعددة.
التقدم في الأبحاث قبل السريرية
يلعب التفاعل بين تنشيط NEDD8 وPPARγ دورًا حاسمًا في تكوين الشحوم وتراكم الدهون. لقد ثبت أن دواء بيفونيديستات يمنع السمنة الناجمة عن اتباع نظام غذائي عالي الدهون وعدم تحمل الجلوكوز في الفئران عن طريق إعطائه. بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على NEDD8 لمنع نقل NF-،B، كما أن الدراسات السريرية التي تستخدم نفس الدواء لاستهداف أنواع مختلفة من السرطان جارية أيضًا بنشاط.
سواء كان الأمر يتعلق بإمكانية تنظيم وظيفة الخلية أو علاج السرطان، فإن NEDD8 ومسارات تعديله تُظهر إمكانيات تطبيق متنوعة. فهل تكشف الأبحاث المستقبلية المزيد عن هذه العملية، مما يؤدي إلى علاجات جديدة؟
