<ص> بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يرتبط RAGE بربيطة منشطة أخرى، وهي بروتين المجموعة عالية الحركة B1 (HMGB1). HMGB1 هو بروتين يرتبط بالحمض النووي داخل الخلايا وهو ضروري لإعادة تشكيل الريبوسوم ويمكن إطلاقه بشكل سلبي بواسطة الخلايا الميتة أو من خلال الإفراز النشط بواسطة الخلايا البلعمية والخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا الشجيرية. ويعتقد أن تفاعل RAGE مع ربيطاته يؤدي إلى تنشيط الجينات المؤيدة للالتهابات. وبسبب المستويات المرتفعة من ربيطات RAGE في مرض السكري وغيره من الأمراض المزمنة، فقد افترض البعض أن هذا المستقبل يلعب دورًا ممرضًا في الأمراض الالتهابية التي تتراوح من المضاعفات السكرية إلى مرض الزهايمر وحتى بعض الأورام.يمكن لـ RAGE أن يرتبط بمجموعة متنوعة من الربائط، مما يجعله يلعب دورًا مهمًا في الاستجابات المناعية والالتهابية.
قد يكون للأشكال المختلفة من RAGE القدرة على توفير استراتيجيات علاجية، وخاصة في الحالات التي تنطوي على التهاب مزمن.<ص> تفتقر الأشكال المتماثلة لبروتين RAGE، والتي يشار إليها غالبًا باسم RAGE القابل للذوبان أو sRAGE، إلى المجالات عبر الغشائية والإشارات وقد تعاكس التأثيرات الضارة للمستقبل كامل الطول، مما يجذب الكثير من الاهتمام لتطوير العلاجات للأمراض المرتبطة بـ RAGE. يقع جين RAGE في منطقة معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) III في الكروموسوم 6 ويتكون من 11 إكسونًا و10 إنترونات. يبلغ طول الجين حوالي 1400 زوج تكديس (bp)، بما في ذلك جزء من مناطق المحفز المتداخلة لجين PBX2. <ص> تؤدي الخصائص البنيوية لـ RAGE إلى شكلين رئيسيين: مرتبط بالغشاء (mRAGE) وقابل للذوبان (sRAGE). يتكون الشكل المرتبط بالغشاء من RAGE من ثلاثة مكونات رئيسية: منطقة خارج الخلية تتكون من ثلاثة مجالات تشبه الغلوبولين المناعي (بما في ذلك مجال متغير من النوع V ومجالان ثابتان من النوع C)؛ ومناطق غشائية، ومناطق داخل الخلايا مهمة لـ نقل الإشارة. على النقيض من ذلك، يحتوي RAGE القابل للذوبان فقط على المجال خارج الخلية ويفتقر إلى المجالات عبر الغشاء والداخل الخلوي.
<ص> تعمل مادة RAGE المرتبطة بالغشاء (mRAGE) كمستقبل خلوي ينشط مسارات الإجهاد الالتهابي والتأكسدي عند ربط الربيطة. وهذا يسمح لها بالمشاركة في العديد من الحالات المرضية، مثل مرض السكري والأمراض العصبية التنكسية وأمراض القلب والأوعية الدموية. يعمل RAGE القابل للذوبان (sRAGE) كمستقبل وهمي يدور في مجرى الدم ويرتبط برباطات RAGE، وبالتالي يمنعها من تنشيط RAGE المرتبط بالغشاء. ويعتقد أن المستويات المرتفعة من sRAGE تلعب دورًا وقائيًا في الأمراض الالتهابية.إن السمات البنيوية لـ mRAGE هي المفتاح لتنشيط مسارات الإجهاد الالتهابي والتأكسدي، بينما يلعب sRAGE دورًا وقائيًا عن طريق تثبيط هذه المسارات.
يُعتقد أن التوازن بين مستويات mRAGE وsRAGE يؤثر على نتائج المرض، حيث يرتبط ارتفاع مستوى mRAGE غالبًا بالالتهاب وتطور المرض.<ص> بفضل تركيبته ووظيفته الفريدة، أصبح RAGE هدفًا محتملاً لعلاج الأمراض المرتبطة بالالتهاب المزمن. تم التحقيق في المثبطات التي تمنع ارتباط الربيطة بالمجال V لتقليل الإشارات الالتهابية اللاحقة؛ في حين تركز العلاجات التي تستهدف المجال داخل الخلايا على تعطيل الإشارات داخل الخلايا. علاوة على ذلك، فإن زيادة مستويات sRAGE قد تكون بمثابة استراتيجية فعالة لتحييد الروابط المسببة للالتهابات والحد من تفاعلها مع mRAGE. <ص> تتضمن ربيطات RAGE المتنوعة بروتينات AGE وHMGB1 وبروتينات S100 المتنوعة. تعمل تفاعلات هذه الربيطات على تحفيز سلسلة من مسارات نقل الإشارة اللاحقة، والتي تعد روابط مهمة في تطور الأمراض الالتهابية والأيضية المزمنة. هل تصبح إمكانات ووظيفة RAGE هي المفتاح للعلاج الطبي في المستقبل؟