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Eine Waffe zur Bekämpfung von Krebs: Warum richten Wissenschaftler ihre Aufmerksamkeit auf APE1?
In der heutigen medizinischen Forschung stellt Krebs eine der größten Bedrohungen für die menschliche Gesundheit dar und Forscher suchen nach wirksameren Behandlungsmethoden. In jüngster Zeit ist APE1 (humane AP-terminale Nuklease 1) aufgrund seiner Schlüsselrolle im DNA-Reparaturprozess in den Fokus der wissenschaftlichen Forschung gerückt. Aufgrund seiner Wirkungsweise und Funktion in Krebszellen stellt dieses Enzym ein potenzielles therapeutisches Ziel dar, insbesondere im Rahmen einer Chemotherapie bei Krebserkrankungen.
APE1 spielt eine unverzichtbare Rolle im DNA-Genreparaturprozess und gewährleistet die Integrität und Stabilität der DNA.
Funktion und Struktur von APE1
APE1 ist ein Enzym, das am DNA-Basenexzisionsreparaturprozess (BER) beteiligt ist und hauptsächlich beschädigte oder nicht übereinstimmende Nukleotide in der DNA verarbeitet. Während dieses Prozesses erzeugt APE1 an der Stelle des Basenverlusts eine Lücke, die gleichzeitig einen Eintrittspunkt für nachfolgende Reparaturreaktionen bietet. APE1 gehört zur zweiten Klasse der AP-terminalen Nukleasen und benötigt Magnesiumionen, um in das aktive Zentrum einzudringen und seine Reparaturfunktion auszuüben.
APE1 enthält in seiner Struktur mehrere Aminosäurereste, die es ihm ermöglichen, selektiv mit AP-Stellen zu reagieren und DNA-Schäden schnell zu reparieren.
Katalytischer Mechanismus von APE1
APE1 erzeugt durch einen einfachen Acyl-Substitutionsmechanismus eine Lücke an der a-Bindungsstelle. Bei diesem spezifischen Vorgang deprotoniert der Asp210-Rest ein Wassermolekül, verankert sich an der reaktiven Stelle der DNA und greift das Nukleotid an. Während sich die Elektronen bewegen, wird ein Sauerstoffatom abgetrennt, wodurch eine freie 5'-Phosphatgruppe entsteht und ein freies 3'-OH-Ende an einem normalen Nukleotid entsteht, ein Prozess, der auch die Stabilisierung von Magnesiumionen erfordert.
Inhibitoren von APE1
Studien zu APE1 haben mehrere bekannte Inhibitoren ergeben, wie etwa 7-Nitroindol-2-carbonsäure (NCA) und Locanon. Die Strukturen dieser Inhibitoren ähneln dem Kohlenstoffring des Desoxyribosezuckers, ihnen fehlt jedoch die entsprechende Nukleotidgruppe, und sie können Wasserstoffbrücken mit dem aktiven Zentrum von APE1 bilden, wodurch das Enzym daran gehindert wird, die Reaktion zu katalysieren.
Diese Erkenntnisse liefern neue Ideen für die Krebsbehandlung, da die Hemmung von AEP1 die Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber einer Chemotherapie erhöhen kann.
Antikrebspotenzial von APE1
Aufgrund der unverzichtbaren Rolle von APE1 in DNA-Reparaturprozessen hoffen Forscher, die Funktion des Enzyms für die Entwicklung neuer Strategien zur Krebsbekämpfung nutzen zu können. Die Hemmung der APE1-Aktivität kann zu einer erhöhten Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber einer Chemotherapie führen und dadurch den Tod der Krebszellen fördern. Insbesondere bei Tumorzellen, die gegenüber herkömmlichen Behandlungen resistent sind, könnte die Intervention mit APE1 einen Durchbruch bedeuten.
Charaktere von APE2
Im Vergleich zu APE1 zeigte APE2 eine schwächere AP-terminale Nukleaseaktivität, zeigte jedoch gute Ergebnisse bei anderen Funktionen, wie etwa seiner 3‘-5‘-Exonukleaseaktivität. APE2 kann verschiedene Arten von DNA-Strukturen effizient hydrolysieren und ist an der DNA-Schadensreaktion von ATR-Chk1 bei oxidativem Stress beteiligt, was seine Bedeutung bei der Zellreparatur zeigt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass APE1 als potenzielles Instrument zur gezielten Krebstherapie breitere Anwendungsaussichten in der zukünftigen Krebsforschung und -behandlung haben könnte. In diesem Zusammenhang können wir nicht umhin, zu fragen: Wird AAP1 eine neue Hoffnung für die Krebsbehandlung?
