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Enzymaktivität entschlüsselt: Welche Rolle spielt die Aldehyddehydrogenase bei der Krebsentstehung?
Aldehyddehydrogenasen (ALDHs) sind eine Gruppe von Enzymen, die die Oxidation von Aldehyden katalysieren und in vielen biologischen Prozessen eine wichtige Rolle spielen, insbesondere bei der Entstehung von Krebs. Wissenschaftler haben im menschlichen Genom neunzehn ALDH-Gene identifiziert, die an der Entgiftung von Aldehyden beteiligt sind, einschließlich des Abbaus von exogenen und endogenen Aldehyden. Insbesondere ALDH2 und ALDH1 sind eng mit der Oxidation von Aldehyden verbunden und haben in vielen Geweben wichtige physiologische Funktionen.
Aldehyddehydrogenase ist ein polymorphes Enzym, das für die Umwandlung von Aldehyden in Carbonsäuren verantwortlich ist und einen entscheidenden Einfluss auf Stoffwechselprozesse hat.
Struktur und Funktion der Aldehyddehydrogenase
Bei Säugetieren werden Aldehyddehydrogenasen in drei verschiedene Klassen unterteilt: Klasse I (niedriger Km-Wert, zytoplasmatisch), Klasse II (niedriger Km-Wert, mitochondrial) und Klasse III (hoher Km-Wert, hauptsächlich in Tumoren, Magen und Hornhaut exprimiert). Alle drei Kategorien existieren in konstitutiver und induktiver Form. Unter ihnen sind ALDH1 und ALDH2 die wichtigsten Enzyme für die Aldehydoxidation und beide sind Tetramere, die aus 54 kDa großen Untereinheiten bestehen.
Aktive Stellen und Mechanismen
Das aktive Zentrum der Aldehyddehydrogenase ist in verschiedenen Enzymen grundsätzlich konserviert. Obwohl die Anzahl der Aminosäuren in der Untereinheit variieren kann, bleibt ihre Funktion grundsätzlich unverändert. Das aktive Zentrum kann an ein Aldehydmolekül und ein NAD+- oder NADP+-Molekül binden, die als Cofaktoren dienen. Studien haben gezeigt, dass Cystin- und Glutamatmoleküle im aktiven Zentrum mit Aldehydsubstraten interagieren.
Bei dieser NAD(P)+-abhängigen Reaktion gelangen Aldehyde in das aktive Zentrum des Enzyms und werden durch eine Reihe chemischer Reaktionen in Carbonsäuren umgewandelt.
Der Mechanismus dieser Reaktionen umfasst mehrere Schritte, in denen die Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen von Aldehydmolekülen Wasserstoffprotonen freisetzen, um NAD(P)H zu bilden, und anschließend nehmen Wassermoleküle weiter an der katalytischen Reaktion teil, um die Bildung von Produkten zu fördern.
ALDH-Mangel und Pathologie
ALDH2 spielt eine Schlüsselrolle bei der Oxidation von Alkohol und trägt dazu bei, den Acetaldehydspiegel im Blut niedrig zu halten. Bei unzureichender ALDH2-Aktivität steigt die Acetaldehydkonzentration im Blut an, was zu Symptomen einer „Alkohol-Flush-Reaktion“ wie Gesichtsrötung, Herzklopfen und Übelkeit führt, die auch als „Asian-Flush-Syndrom“ bezeichnet wird.
Die mutierte Form von ALDH2, ALDH2*2, ist in Regionen wie Japan und Taiwan recht verbreitet und wird mit einer Vielzahl von Krebsarten in Verbindung gebracht, darunter Speiseröhrenkrebs und Kehlkopfkrebs.
Studien haben gezeigt, dass Mutationen in ALDH2 zu einer langsameren Clearance von Acetaldehyd führen können, was erklären könnte, warum die Häufigkeit von Alkoholabhängigkeit in diesen Bereichen geringer ist. Aufgrund dieses Phänomens besteht auch eine enge Verbindung zwischen ALDH2-Mutationen und einem erhöhten Krebsrisiko.
Zusammenhang zwischen Aldehyddehydrogenase und anderen Krankheiten
Darüber hinaus wird die ALDH-Expression mit einer Vielzahl neurodegenerativer Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit und der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. Studien haben ergeben, dass die Genexpression und Enzymaktivität bei Patienten mit diesen Krankheiten deutlich reduziert sind, was mit Aldehyden in Zusammenhang stehen könnte, die aus der toxischen Lipidoxidation stammen.
Die Hemmung der Aldehyddehydrogenase gilt als einer der pathogenen Mechanismen, die zur Parkinson-Krankheit führen, was die physiologische Bedeutung dieses Enzyms weiter unterstreicht.
Studien haben gezeigt, dass Mausmodelle ohne ALDH eine Verschlechterung der motorischen Leistungsfähigkeit und altersbedingte Gedächtnisdefizite aufweisen, die denen der Parkinson-Krankheit ähneln, was eine neue Perspektive zum Verständnis von Neuropathien bietet.
Zusammenfassung und Zukunftsausblick
Aldehyddehydrogenase spielt im Körper eine unersetzliche Rolle und ihre Rolle bei der Aldehydoxidation und in der Krebsbekämpfungstheorie wird nach und nach eingehend erforscht. Das Verständnis der Bedeutung dieser Enzyme bei der Krebsprävention, dem Alkoholstoffwechsel und neurodegenerativen Erkrankungen könnte neue Ideen für zukünftige Behandlungen liefern. Angesichts der immer intensiveren Forschung zu ALDH müssen wir uns fragen: Welche anderen Geheimnisse des Lebens können uns diese Enzyme noch enthüllen?
