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Von Mäusen zum Menschen: Wie beeinflusst Reelin die Entwicklung und Struktur des Gehirns?
Reelin ist ein riesiges sezerniertes extrazelluläres Matrix-Glykoprotein, das durch das RELN-Gen kodiert wird und hauptsächlich die Migration und Positionierung von Neuronen im sich entwickelnden Gehirn durch die Kontrolle der Zell-Zell-Interaktionen reguliert. Neben seiner wichtigen Rolle in der frühen Entwicklung spielt Reelin weiterhin eine Rolle im erwachsenen Gehirn. Es reguliert die synaptische Plastizität, indem es die Induktion und Aufrechterhaltung der Langzeitpotenzierung verbessert und die Entwicklung von Dendriten und dendritischen Stacheln im Hippocampus stimuliert, während es gleichzeitig die fortgesetzte Migration von Neuroblasten reguliert, die an Stellen der adulten Neurogenese erzeugt werden. Darüber hinaus ist Reelin auch in mehreren Teilen des Körpers vorhanden, beispielsweise in der Leber, der Schilddrüse und den Nebennieren, und spielt möglicherweise eine Rolle bei der Entstehung einiger neurologischer Erkrankungen.
Bei Schizophrenie und bipolarer Störung ist die Reelin-Expression deutlich reduziert, der Grund für diese Beobachtung bleibt jedoch unklar, da Studien gezeigt haben, dass Psychopharmaka selbst die Reelin-Expression beeinflussen können.
Bei Mäusen hat man festgestellt, dass ein völliger Mangel an Reelin zu einer Art von Gehirndysgyrie führt. Außerdem könnte Reelin bei einer Reihe von Erkrankungen eine Rolle spielen, darunter Alzheimer, Temporallappenepilepsie und Autismus. Der Name Reelin geht auf den abnormalen Gang der „Reeler“-Mäuse zurück, bei denen dieses Gehirnprotein fehlt und die homozygot für eine Mutation im RELN-Gen sind.
Reelins Entdeckung
Studie zeigt, dass mutierte Mäuse Einblicke in die molekularen Mechanismen der Entwicklung des zentralen Nervensystems geben. Zunächst identifizierten die Wissenschaftler anhand der Motorik zufällig einige Mäuse mit Bewegungsschwierigkeiten und gaben ihnen beschreibende Namen wie „Reeler“ und „Weaver“. Die „Reeler“-Maus wurde erstmals 1951 von D. S. Falconer an der Universität Edinburgh beschrieben, nachdem es 1948 zu einer plötzlichen Mutation in diesem Mäusestamm gekommen war. Nachfolgende histopathologische Untersuchungen zeigten, dass das Kleinhirn der Reeler-Mäuse erheblich verdichtet war und die normale hierarchische Struktur mehrerer Gehirnregionen gestört war.
In den 1970er Jahren lenkte die Entdeckung von Zellschichtumkehrungen im Neokortex von Mäusen die Aufmerksamkeit weiter auf die Reeler-Mutation. Im Jahr 1994 wurde durch Insertionsmutagenese ein neues Reeler-Allel gewonnen, das als erster molekularer Marker die Lokalisierung des RELN-Gens auf Chromosom 7q22 ermöglichte und anschließend geklont und identifiziert wurde. Japanischen Wissenschaftlern an der Kochi Medical University gelang es, Antikörper gegen normale Gehirnextrakte von Reeler-Mäusen zu erzeugen. Diese Antikörper wurden später CR-50 genannt und reagierten spezifisch mit Cajal-Retzius-Neuronen, deren funktionelle Rolle bis dahin unklar geblieben war.
Gewebeverteilung und Sekretion von Reelin
Studien haben gezeigt, dass Reelin in synaptischen Vesikeln nicht vorkommt und über den konstanten Sekretionsweg ausgeschieden und in sekretorischen Vesikeln des Golgi-Apparats gespeichert wird. Die Freisetzungsrate von Reelin wird nicht durch die Depolarisation reguliert, sondern ist streng von seiner Syntheserate abhängig. Während der Gehirnentwicklung wird Reelin hauptsächlich von Cajal-Retzius-Zellen und anderen ähnlichen Zellen in der Großhirnrinde und im Hippocampus abgesondert.
Die Reelinsynthese erreicht nach der Geburt ihren Höhepunkt und nimmt dann mit dem Wachstum des Babys rapide ab, wobei die Expression diffuser wird. Im erwachsenen Gehirn wird Reelin hauptsächlich von GABAergen Interneuronen in der Hirnrinde und von glutamatergen Neuronen im Kleinhirn exprimiert, und seine Funktion ändert sich auch mit dem Alter.
Struktur und Funktion des Reelins
Die mit Reelin verbundenen Funktionen sind für die Entwicklung des Gehirns von großer Bedeutung. Seine Struktur besteht aus 3461 Aminosäuren und besitzt Serinproteaseaktivität. Davon umfassen 65 Exons eine Länge von ungefähr 450 kb, und in der Genstruktur wurden zwei Transkriptionsstartstellen und zwei Polyadenylierungsstellen identifiziert. Zu den Hauptfunktionen von Reelin gehört die Regulierung der kortikalen Entwicklung und der neuronalen Positionierung, die sowohl im Embryostadium als auch im Erwachsenenalter von entscheidender Bedeutung ist.
Evolutionäre Bedeutung
Die Reelin-DAB1-Interaktion könnte eine Schlüsselrolle in der strukturellen Entwicklung der Hirnrinde spielen. Studien haben gezeigt, dass die Reelin-Expression mit zunehmender Komplexität des Kortex zunimmt. Reelin ist bei allen untersuchten Wirbeltieren im Telencephalon vorhanden, sein Expressionsmuster variiert jedoch stark.
Verschiedene Entdeckungen haben die Bedeutung von Reelin für die Gehirnstruktur gezeigt, insbesondere im Zuge der Entwicklung des menschlichen Gehirns. Reelins Rolle beschränkt sich nicht nur auf die Entwicklungsphase, sondern ist auch heute noch der Eckpfeiler für die normale Funktionsweise des menschlichen Gehirns. All dies hat uns dazu veranlasst, die Rolle von Reelin bei kognitiven Funktionen und der psychischen Gesundheit weiter zu untersuchen, um die evolutionäre Bedeutung und die zugrunde liegenden Mechanismen der Gehirnstruktur zu erforschen.
Welche Rolle spielt Reelin bei der Entwicklung des Gehirns? Gibt es noch andere unentdeckte Mechanismen?
