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Von der Stammzelle zur Fettzelle: Welche Gene stecken hinter dieser Verwandlung?
Fettzellen (Adipozyten) sind wichtige Gewebe zur Energiespeicherung im Körper. Der Prozess ihrer Entstehung wird Adipogenese genannt, ein Prozess voller Geheimnisse und Herausforderungen der Genregulation. Die Adipogenese gliedert sich in zwei Phasen: Die erste ist die Determinationsphase, gefolgt von der terminalen Differenzierungsphase. Während der Determinationsphase verwandeln sich mesenchymale Stammzellen in Fettvorläuferzellen, oft Lipoblasten oder Präadipozyten genannt, wobei sie ihr Potenzial verlieren, sich in andere Zelltypen zu verwandeln (wie z. B. das Potenzial zur Differenzierung in Chondrozyten, Muskelzellen und Osteozyten).
Im Stadium der terminalen Differenzierung verwandeln sich Präadipozyten weiter in reife Adipozyten, und die Zelldifferenzierung in diesem Prozess wird streng durch Gene reguliert.
Energiespeicherung und Hormonregulierung
Fettzellen spielen eine Schlüsselrolle in der Energiehomöostase bei Tieren und speichern Energie in Form von Triglyceriden. Diese Zellen schwellen an, wenn die Energieaufnahme den Energieverbrauch übersteigt, und werden mobilisiert, wenn der Energieverbrauch die Energieaufnahme übersteigt. Beeinflusst wird dieser Prozess durch eine Vielzahl gegenregulatorischer Hormone, auf die Adipozyten sehr empfindlich reagieren. Insulin fördert die Zellexpansion, während Adrenalin, Glucagon und das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) die Zellmobilisierung fördern.
Während der Adipogenese sind wichtige Transkriptionsfaktoren für die Regulierung des Übergangs der Genexpression verantwortlich, wodurch das Expressionsmuster pluripotenter Zellen zu einem adipozytenspezifischen Genexpressionsmuster wechselt. Unter ihnen gelten der Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptor γ (PPARγ) und die CCAAT-Enhancer-Bindungsproteine (C/EBPs) als die Hauptregulatoren der Adipogenese. Diese Transkriptionsfaktoren spielen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Adipozyten.
PPARγ und C/EBPα sind nicht nur die Hauptregulatoren der Adipogenese, sondern beeinflussen auch ständig die Eigenschaften der Adipozyten, wie etwa morphologische Veränderungen, Lipidansammlung und Insulinempfindlichkeit.
Zelluläre Differenzierungsmodelle
Bei in vitro durchgeführten Adipogenesestudien werden typischerweise bereits gebildete Präadipozyten-Zelllinien wie die Zelllinien 3T3-L1 und 3T3-F442A oder aus der stromalen Gefäßzone des weißen Fettgewebes isolierte Präadipozyten verwendet. . Diese Differenzierungsprozesse weisen eine gute Ordnungsmäßigkeit auf.
Zuerst hören proliferierende Präadipozyten aufgrund einer Kontakthemmung auf zu wachsen, und dann verändert sich ihre Form von einem fibroblastischen zu einem runden Zustand, ein Prozess, der von der Induktion der Transkriptionsfaktoren C/EBPβ und C/EBPδ begleitet wird. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass die Expression dieser Faktoren im Frühstadium vorübergehend zunimmt. Anschließend fördert die Expression von PPARγ und C/EBPα die Expression von Genen, die mit den Eigenschaften reifer Adipozyten zusammenhängen, wie Adipozytenprotein (aP2), Insulinrezeptor, Glycerophosphodiesterase und Lipopolysaccharid-Dehydrogenase usw.
Allerdings ist es in vitro oft schwierig, Präadipozyten erfolgreich von Präadipozytenlinien zu unterscheiden, was die Komplexität und Herausforderung dieses Prozesses verdeutlicht.
Transkriptionelle Regulationsmechanismen
Bedeutung von PPARγ
PPARγ bildet als Hauptregulator der Adipogenese einen Heterodimer mit dem Retinsäure-X-Rezeptor (RXR), bindet dann an DNA und aktiviert den Promotor nachgeschalteter Gene. Die Aktivierung von PPARγ verstärkt die Expression von Adipozyten-spezifischen Genen.
C/EBPs und ihre Rolle
C/EBPs gehören zur Klasse der basischen Leucin-Zipper-Transkriptionsfaktoren, die auch bei der Adipogenese eine wichtige Rolle spielen. Als induzierender Faktor der Adipogenese kann cAMP die Expression von C/EBPβ und C/EBPδ fördern. Der vorübergehende Anstieg dieser Faktoren im frühen Stadium der Differenzierung aktiviert mit der Adipogenese verbundene Transkriptionsfaktoren wie PPARγ und C/EBPα.
Der Einfluss innerer und äußerer Faktoren auf die Fettproduktion
Insulin und IGF-1
Insulin reguliert die Adipogenese durch die Signalisierung des insulinähnlichen Wachstumsfaktor-1-Rezeptors (IGF1) und fördert die Induktion von Transkriptionsfaktoren, die für die terminale Differenzierung entscheidend sind.
Wnt-Signalisierung und BMPs
Der Wnt/β-Myelin-Signalweg kann die Adipogenese hemmen und die Differenzierung mesenchymaler Stammzellen in Muskelzellen oder Knochenzellen fördern, während er gleichzeitig die Umstellung auf den Adipogenese-Signalweg verhindert. Die Produktion von Knochenmorphogenetischen Proteinen (BMPs) kann die Differenzierung von Präadipozyten stimulieren und so ihre aktive Rolle in diesem Prozess demonstrieren.
Darüber hinaus wurde gezeigt, dass alternde Präadipozyten die Produktion von Adipozyten hemmen, was einer der wichtigen Faktoren ist, die zur Verringerung der Fettproduktion bei übergewichtigen Menschen führen.
Durch ein tieferes Verständnis der Mechanismen der Adipogenese haben wir ein klareres Verständnis der genetischen Regulierung, die diesem Prozess zugrunde liegt. Diese Studien liefern nicht nur neue Ziele für die Behandlung von Fettleibigkeit und damit verbundenen Stoffwechselerkrankungen, sondern geben auch Anlass zu der Frage, ob diese molekularen Mechanismen, wenn sie in Zukunft vollständig verstanden werden, erfolgreich in Behandlungsmöglichkeiten zur Bekämpfung der mit Fettleibigkeit verbundenen gesundheitlichen Probleme umgesetzt werden können. ?
