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Haben Sie von den erstaunlichen Auswirkungen von Dynein-2-Mutationen gehört? Wie wirkt sich diese seltene Krankheit auf die Muskelgesundheit von der Jugend bis ins hohe Alter aus?
Dynein-2-Mutationen tragen zu einer Reihe zentronukleärer Myopathien (CNM) bei, die dazu führen, dass sich der Muskelzellkern abnormal im Zentrum der Zelle und nicht an seiner normalen peripheren Stelle befindet. Typische Symptome dieser seltenen Erkrankung sind Myasthenia gravis, Kurzatmigkeit und die charakteristische Hakenkopfform. Obwohl die X-chromosomale muskulotubuläre Myopathie traditionell eine angeborene Erkrankung ist, die bei der Geburt vorliegt, können sich einige zentrale Kernmyopathien auch später im Leben manifestieren.
Krankheitserscheinungen
Ähnlich wie bei anderen Myopathien sind die ausgeprägtesten klinischen Manifestationen einer Myopathie aufgrund von Dynein-2-Mutationen Muskelschwäche und eine damit verbundene Behinderung. Die angeborene Form zeigt normalerweise einen niedrigen Muskeltonus, starke Schwäche, verzögerte Entwicklungsmeilensteine (insbesondere Meilensteine schwerer körperlicher Betätigung wie Heben, Krabbeln und Gehen) und pulmonale Komplikationen (vermutlich aufgrund einer Schwäche der für die Atmung verantwortlichen Muskeln) in der Neugeborenenperiode. . Schäden an der Gesichtsmuskulatur können zu Augenbewegungsstörungen oder einer Ptosis führen.
Patienten mit Dynein-2-Mutationen können möglicherweise schwerwiegende Reaktionen auf die Anästhesie hervorrufen, beispielsweise eine maligne Hyperthermie.
Obwohl einige Patienten mit zentraler Nukleusmyopathie das ganze Erwachsenenalter über mobil bleiben können, können andere möglicherweise ihr Leben lang nicht krabbeln oder gehen und benötigen für ihre Mobilität einen Rollstuhl. Es gibt erhebliche Unterschiede im Grad der Funktionsstörung zwischen verschiedenen zentronukleären Myopathien. Obwohl sich die Krankheit in den willkürlichen Muskeln ausbreitet, kommt es bei einigen Kindern zu einem Herzstillstand, der möglicherweise durch die zusätzliche Belastung des Herzens verursacht wird.
Genhintergrund
Die Genanomalie, die der X-chromosomalen muskulotubulären Myopathie (XLMTM) entspricht, wurde erstmals 1990 an der Xq28-Stelle des X-Chromosoms lokalisiert. Tubulin, das vom MTM1-Gen kodiert wird, ist eine hochkonservierte Lipidphosphatase, die am Zelltransport und der Signalübertragung beteiligt ist. Mutationen in MTM1 wurden bei etwa 80 % der männlichen Patienten mit muskulotubulärer Myopathie anhand von Muskelbiopsien diagnostiziert, wobei es sich bei etwa 7 % dieser Mutationen um Gendeletionen handelte. Im Gegensatz dazu geht man davon aus, dass die nicht geschlechtsgebundene zentrale Kernmyopathie (d. h. nicht auf dem X-Chromosom lokalisiert) autosomal vererbt wird und dominant oder rezessiv vererbt sein kann.
Diagnosemodalität
Die Diagnose einer Zentralkernmyopathie erfordert eine Kombination typischer histologischer Befunde einer Muskelbiopsie mit einigen empfohlenen klinischen Anzeichen. Die Muskel-MRT kann die klinische Beurteilung unterstützen und die Notwendigkeit eines Gentests bei Vorliegen vager Anzeichen verdeutlichen. Die zentronukleäre Myopathie zeigt sich in der Muskelbiopsie als eiförmige Strukturen rund um den zentralen Kern, die mit Glykogen und Mitochondrien ohne Muskelfasern gefüllt sind.
Behandlungsoptionen
Es gibt derzeit keine radikale Behandlung für irgendeine Form von CNM, und bei der Behandlung der Patienten wird hauptsächlich ein multidisziplinärer unterstützender Ansatz verfolgt, der darauf abzielt, die Lebensqualität zu verbessern und den Patienten bei der Anpassung an ihre täglichen Bedürfnisse zu helfen.
Prävalenzrate
Die Gesamtinzidenz einer muskulotubulären Myopathie beträgt etwa 1 von 50.000 männlichen Geburten. Die Inzidenz anderer zentraler nuklearer Myopathien war äußerst gering, weltweit wurden nur 19 CNM-Familien gefunden. Die Symptome reichen von der allgemeinen Abhängigkeit von Gehhilfen (z. B. Gehhilfen) bis hin zur völligen Abhängigkeit von Mobilitätshilfen (z. B. Rollstühlen), wobei die letztere Art äußerst selten vorkommt und bei Patienten mit CNM nur in zwei Fällen bekannt ist.
Etwa 80 % der männlichen Patienten mit duktaler Myopathie weisen eine MTM1-Mutation auf, die durch Gensequenzanalyse in der Muskelbiopsie nachweisbar ist.
Historischer Hintergrund
Im Jahr 1966 veröffentlichte Dr. Sbiro, ein New Yorker Neurologe, einen medizinischen Bericht über einen Jungen mit Myopathie, bei dem eine Muskelbiopsie zeigte, dass sich der Kern der Muskelzelle im Gegensatz dazu im Zentrum der Zelle befand dorthin, wo es normalerweise an der Peripherie sein sollte. Mehr als drei Jahrzehnte später ist nicht vollständig geklärt, ob Theorien über eine blockierte (oder verzögerte) embryonale Muskelentwicklung richtig sind. Bestimmte Studien legen nahe, dass Mutationen im MTM1-Gen für eine muskulotubuläre Myopathie ab der Neugeborenenperiode akzeptabel sind, was jedoch möglicherweise nicht für autosomale Formen der zentronukleären Myopathie gilt.
Unabhängig davon, ob die Ursache der Myopathie mit der Stagnation des „muskulotubulären“ Stadiums zusammenhängt, bleibt der Name muskulotubuläre Myopathie bestehen und wird aus historischen Gründen weithin akzeptiert. Mit zunehmendem Verständnis dieser Krankheit verändert sich auch die Wahrnehmung und Reaktion der Gesellschaft auf diese Krankheiten. Sollten wir die genetischen Mechanismen hinter diesen seltenen Krankheiten stärker erforschen und nach wirksameren Behandlungsmöglichkeiten suchen?
