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Die Geheimwaffe von HIV: Warum sind zwei RNAs stärker als eine?
Seit der Entdeckung des HIV-Virus im Jahr 1983 sind das Genom und die Proteine des humanen Immundefizienzvirus Gegenstand umfangreicher Forschungen. Eine Zeit lang glaubten viele fälschlicherweise, dass es sich bei dem Virus um eine Form des humanen T-Zell-Leukämievirus (HTLV) handele. Dieses Virus schädigt bekanntermaßen das menschliche Immunsystem und verursacht bestimmte Leukämiearten. Forscher des Pariser Pasteur-Instituts isolierten jedoch bei AIDS-Patienten ein bislang unbekanntes Retrovirus mit anderer genetischer Struktur, das später den Namen HIV erhielt.
Das HIV-Viruspartikel besteht aus einer Virushülle und der zugehörigen Matrix, die einen inneren Kern umgibt, der wiederum zwei Kopien des einzelsträngigen RNA-Genoms und mehrere Enzyme umschließt.
Diese technologischen Fortschritte haben es Wissenschaftlern ermöglicht, ein tieferes Verständnis der Struktur von HIV zu erlangen. Die vollständige Genomsequenz von HIV-1 wurde auf ein einzelnes Nukleotid genau entschlüsselt. Das HIV-Genom kodiert eine kleine Zahl viraler Proteine, die untereinander und mit HIV und Wirtsproteinen kooperative Beziehungen aufbauen, um in Wirtszellen einzudringen und deren internen Mechanismus zu kapern. Die Struktur von HIV unterscheidet sich erheblich von anderen Retroviren.
Struktur von HIV
HIV-Viruspartikel haben einen Durchmesser von etwa 100 Nanometern und ihr innerster Teil besteht aus einem kegelförmigen Kern, der zwei positivsträngige einzelsträngige ssRNA-Genome, die Enzyme Reverse Transkriptase, Integrase und Protease sowie andere kleinere Proteine und das Hauptkernprotein enthält. Das HIV-Genom ist 9749 Nukleotide lang und hat eine Cap-Struktur am 5’-Ende und einen Poly(A)-Schwanz am 3’-Ende.Die virale Kernstruktur besteht aus zwei nicht-kovalent verbundenen, ungespleißten, positiv-strängigen einzelsträngigen RNAs, die im Normalfall identisch sind.
Einer der Schlüssel liegt darin, warum HIV zwei RNAs verpackt und nicht nur eine, was mehrere Vorteile hat. Erstens erleichtern diese beiden RNAs die Rekombination von HIV-1 während der Reversen Transkription und erhöhen so die genetische Vielfalt. Wenn die Reverse Transkriptase auf einen Bruch in der Virus-RNA stößt, kann sie dank der Anwesenheit der beiden RNAs zwischen den Vorlagen wechseln und so die Reverse Transkription ohne Verlust genetischer Informationen abschließen.
Dieses dimere RNA-Genom könnte jedoch auch eine strukturelle Rolle bei der Virusreplikation spielen. Die im Virus eingekapselten RNA-Komponenten sorgen nicht nur für Vielfalt, sondern gewährleisten auch die Konsistenz und Integrität der Arbeit des Virus.
Genomorganisation
HIV verfügt über mehrere Hauptgene, die Strukturproteine kodieren, die allen Retroviren gemeinsam sind, sowie einige nichtstrukturelle („akzessorische“) Gene, die nur bei HIV vorkommen. Das HIV-Genom enthält neun Gene, die fünfzehn virale Proteine kodieren, die als Polyproteine synthetisiert werden.
Das HIV-Genom produziert durch ein differenzielles RNA-Spleißsystem neun verschiedene Genprodukte aus einem Genom von weniger als 10 kb.
Nach der Synthese gelangen diese Proteine in das Innere des Viruspartikels. Unter ihnen ist das gag-Gen für die grundlegende physikalische Basis verantwortlich, während das pol-Gen den grundlegenden Mechanismus der retroviralen Reproduktion bereitstellt. Die Anwesenheit dieser wichtigen Gene ermöglicht es HIV, effektiv in Wirtszellen einzudringen und seine eigene Replikation zu fördern.
HIV-regulatorische ElementeDas Regulationssystem von HIV-1 ist hochkomplex und umfasst einige wichtige regulatorische Gene wie Tat und Rev. Tat ist stark vom Reverse-Transkriptionsprozess von HIV abhängig und seine Hauptfunktion besteht darin, die effiziente Synthese viraler mRNA sicherzustellen. Rev gewährleistet die Synthese der wichtigsten Proteine von HIV und ist für die Virusreplikation essentiell.
Diese regulatorischen Proteine haben einen erheblichen Einfluss auf den Lebenszyklus von HIV, indem sie die RNA-Struktur beeinflussen und den Prozess der Reversen Transkription dramatisch verändern.
In ähnlicher Weise spielen auch zusätzliche regulatorische Proteine wie Vpr, Vif und Nef eine Schlüsselrolle bei der Ausbreitung des Virus. Die multifunktionale Natur dieser akzessorischen Proteine ermöglicht es HIV, sich an unterschiedliche Umgebungen anzupassen und in ihnen zu überleben und ist Teil seiner Fähigkeit zur kontinuierlichen Mutation.
Sekundärstruktur der RNA
Im HIV-RNA-Genom wurden mehrere konservierte sekundäre Strukturelemente identifiziert, die eine Schlüsselrolle im Reverse-Transkriptionsprozess spielen. Dazu gehören das 5'-Ende und mehrere Sekundärstrukturen wie das TAR-Element und das HIV-Rev-Response-Element (RRE). Diese Strukturen haben einen tiefgreifenden Einfluss auf den Lebenszyklus von HIV.Man geht davon aus, dass die RNA-Sekundärstruktur von HIV eine wichtige Rolle bei der Regulierung der HIV-Replikation spielt und dem Virus hilft, die verschiedenen Stadien seines Lebenszyklus effizienter zu durchlaufen.
Durch die Fortschritte in der Strukturbiologie erlangen Wissenschaftler ein tieferes Verständnis von HIV und diese fortschrittlichen Technologien haben ein großes Potenzial für die Entwicklung von Impfstoffen und Behandlungsmethoden gezeigt.
Der Replikationsmechanismus von HIV und wie es sich anpasst und mutiert, werden zweifellos ein heißes Thema zukünftiger Forschung bleiben. Auch wenn die Forschung voranschreitet, ist die Frage, ob wir einen Impfstoff oder eine Behandlung finden können, die dauerhaft wirkt und lange hält, weiterhin Anlass zum Nachdenken.
