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Wie wurde FICZ zum ultimativen Liganden von AHR?
6-Formylindolo[3,2-b]carbazol (FICZ) ist eine chemische Verbindung mit der Summenformel C19H12N2O und weist eine extrem hohe Affinität bei der Bindung an den Arylkohlenwasserstoffrezeptor (AHR) auf. Seine umfassende Dissoziationskonstante beträgt (Kd) bis zu 7 x 10-11M. Ursprünglich wurde FICZ als photooxidiertes Derivat von Tryptophan angesehen und galt als endogener Ligand von AHR. Später wurde außerdem gezeigt, dass FICZ auch durch enzymatische Reaktionen gebildet werden kann.
FICZ findet sich in vielen Tryptophan (Trp)-haltigen Lösungen, einschließlich Zellkulturmedien, insbesondere wenn es UV- oder sichtbarem Licht ausgesetzt wird.
Die FICZ-Bildung beim Menschen wurde auch nach UVB-Bestrahlung menschlicher Keratinozyten (HaCaT-Zellen) nachgewiesen, die in tryptophanreichem Medium gezüchtet wurden. Diese Verbindung wurde bei Patienten mit bestimmten Hautkrankheiten identifiziert, insbesondere Vitiligo und Hautkrankheiten, die durch das Bakterium Malassezia verursacht werden. FICZ und verschiedene andere Indigo-Derivate werden produziert, wenn Malassezia furfur auf Nur-Tryptophan-Medien gezüchtet wird.
Die Synthese- und Bioproduktionsmechanismen von FICZ stehen im Mittelpunkt der Forschung von Wissenschaftlern. Zusätzlich zur Lichtinduktion und der H2O2-Zusammensetzung wurde das Vorhandensein von FICZ im Dickdarm von Mäusen zwar nicht eindeutig bestätigt, aber auch dessen Vorläufer wie Indy-3-Propionsäure , Indy-3-aldehyd usw. wurden entdeckt. Darüber hinaus wurde eine Reihe enzymatischer Wege identifiziert, die Tryptophan in FICZ umwandeln, insbesondere durch Reaktionen im Körper.
FICZ ist ein Ligand mit hoher Affinität für AHR. Bei der Bindung an den Rezeptor aktiviert es mehrere Zielgene, von denen das bekannteste Cytochrom P450 (CYP) 1A1 ist.
Auf die Bindung von AHR an FICZ und seine Wirkung auf die Geninduktion hat FICZ einen signifikanten Einfluss, seine Induktionswirkung ist jedoch vorübergehend, da es durch CYP1A1 leicht und schnell metabolisiert wird. Dadurch ist FICZ auch ein Schlüsselmolekül bei der Regulierung der AHR-Signalübertragung und bildet einen Regelkreis.
Darüber hinaus sind die vielfältigen Rollen von FICZ bei der Immunantwort bemerkenswert. AHR ist äußerst wichtig bei der Differenzierung von T-Helferzellen. Unter besonderen Umständen kann FICZ die Bildung von Th17-Zellen fördern und so den Immunstatus beeinflussen. Umgekehrt kann FICZ auch die Anzahl regulatorischer T-Zellen erhöhen, sodass sein Potenzial für den Einsatz bei Autoimmunität, Infektionen und Krebsbehandlung gerade erst im Entstehen begriffen ist.
FICZ wird stark in Immunbarriereorganen wie Haut, Lunge und Darm exprimiert, und Mäuse ohne AHR weisen erhebliche Defizite in der Immunfunktion auf.
In Studien wurde gezeigt, dass FICZ die IL-22-Produktion durch bestimmte Zellen erhöht, was für die Aufrechterhaltung der Immunbarrieren von entscheidender Bedeutung ist. Selbst in verschiedenen Versuchsumgebungen hatte AHR-stimuliertes FICZ erhebliche Schutzwirkungen gegen Darminfektionen und demonstrierte sein Potenzial bei der Regulierung der körpereigenen Immunität.
Obwohl FICZ wichtige physiologische Wirkungen zeigt, wie z. B. die Förderung der Zellregeneration und die Hemmung der Karzinogenese, kann ein zu hoher FICZ-Spiegel im Körper zu einer übermäßigen Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und Zytotoxizität führen. Diese komplexen Effekte machen FICZ zu einem zweischneidigen Schwert, und zu viel FICZ kann negative Auswirkungen haben.
Geringe Konzentrationen von FICZ können die Zellanpassung und das Überleben fördern, während hohe Konzentrationen zum Zelltod führen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die biologischen Funktionen von FICZ und seine Rolle als Ligand für AHR weitreichend sind und heute zu wichtigen Forschungsthemen in den Bereichen Biomedizin und Umweltgesundheit geworden sind. Auch wenn sein potenzieller therapeutischer Wert nicht geleugnet werden kann, ist die Frage, wie Nutzen und Toxizität in Einklang gebracht werden können, immer noch eine Frage, die einer weiteren Erforschung bedarf.
