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Der Reiz transienter Gene: Warum sind sie der Schlüssel zu zellulären Reaktionen?
Sofortige Frühgene (IEGs) sind Gene, die bei Einwirkung verschiedener zellulärer Reize schnell und kurzzeitig aktiviert werden. Diese Gene werden als erste Reaktion der Zelle aktiviert, ohne dass eine neue Proteinsynthese erforderlich ist. Transiente Gene werden von Genen mit „später Reaktion“ unterschieden, die erst aktiviert werden können, nachdem die Produkte von Genen mit früher Reaktion synthetisiert wurden. Daher werden transiente Gene als „Gateways der genomischen Reaktion“ beschrieben. Interessanterweise sind IEGs nicht auf interne Reaktionen der Zelle beschränkt, sondern können auch regulatorische Proteine beschreiben, die in virusinfizierten Wirtszellen synthetisiert werden.
Die Expression von IEGs erfolgt schnell als Reaktion auf interne und externe zelluläre Signale und erfordert nicht die Produktion neu synthetisierter Transkriptionsfaktoren.
Zu den derzeit bekannten frühen IEGs gehören c-fos, c-myc und c-jun, die eine Homologie mit retroviralen Onkogenen aufweisen. Diese Gene werden umfassend untersucht, da sie als frühe Regulatoren des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung fungieren. Allerdings deuten zunehmend mehr Erkenntnisse darauf hin, dass IEGs auch bei einer Vielzahl zellulärer Prozesse eine wichtige Rolle spielen. Beispielsweise spielen IEGs wie Arc/Arg3.1, Zif268 und Homer eine wichtige Rolle bei der Regulierung der synaptischen Stärke von Neuronen.
Regulierungsmechanismus
Die Expression transienter Gene wird hauptsächlich durch interne und externe Signale aktiviert. Der Expressionsprozess ist schnell und hat nichts mit der Synthese neuer Transkriptionsfaktoren zu tun. Die genetischen Sequenzen von IEGs sind typischerweise kurz (ungefähr 19 kb) und weisen eine Fülle spezifischer Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen auf, die für Redundanz bei der Transkriptionsinitiierung sorgen. Die Translation von IEG-mRNA in Protein wird durch Proteinsynthesehemmer nicht beeinflusst, sodass die schnelle Expression auch auf die Zugänglichkeit der Promotorsequenzen durch Histonacetylierung zurückgeführt werden kann. Darüber hinaus ist die Expression von IEG-Proteinen aufgrund einer schnellen mRNA-Herunterregulierung und eines verstärkten Proteaseabbaus der translatierten Produkte oft vorübergehend, was die Rolle der IEGs bei zellulären Reaktionen noch wichtiger macht.
Funktion
Die Aktivierung der Gentranskription ist ein komplexes System aus Signalkaskaden und der Rekrutierung wesentlicher Komponenten wie RNA-Polymerase und Transkriptionsfaktoren. IEGs sind häufig die ersten Gene, die reagieren, wobei viele Gene innerhalb von 30 Minuten nach der Stimulation ihren Höhepunkt erreichen, während es bei Genen mit verzögerter Reaktion 2 bis 4 Stunden dauern kann. Zahlreiche Signalwege führen zur Aktivierung der IEGs, die insbesondere in der Krebsforschung von Bedeutung sind. Daher fungieren viele IEGs als Transkriptionsfaktoren bei der Regulierung der Expression nachgeschalteter Gene oder sind mit Veränderungen im Zellwachstum verbunden.
Anwendungen von IEGs in der Neurobiologie
Der Ausdruck von IEGs steht in engem Zusammenhang mit neuronalen Aktivitäten und ist insbesondere an der Gedächtnisbildung, neuropsychiatrischen Erkrankungen und Verhaltensaktivitäten beteiligt. Transiente Gene sind im Gehirn an einer Reihe von Funktionen beteiligt. Sie verändern die synaptische Funktion, indem sie vorübergehend die Expression von Wachstumsfaktoren oder zellulären Proteinen stimulieren. Man geht davon aus, dass diese Veränderungen der Mechanismus sind, durch den Erinnerungen im Gehirn gespeichert werden; dieses Konzept basiert auf Gedächtnisspuren oder Engrammen.
Die Gedächtniskonsolidierung beruht auf der schnellen Expression einer Reihe von IEGs in Neuronen im Gehirn.
Bei neuropsychiatrischen Störungen trägt die Hochregulierung bestimmter IEGs, die mit angstbezogenen Erinnerungen in Zusammenhang stehen, zur Entwicklung einer Reihe von Störungen bei, wie etwa Schizophrenie, Panikstörung und posttraumatischer Belastungsstörung. Bestimmte IEGs, wie ZNF268 und Arc, werden für das Lernen, das Gedächtnis und die Bildung einer Langzeitpotenzierung verantwortlich gemacht. Es hat sich gezeigt, dass ein breites Spektrum neuronaler Stimulationen die IEG-Expression induziert und die Erkrankungen von sensorischer über verhaltensbedingte bis hin zu medikamentös bedingter Epilepsie abdeckt.
Potenzielle therapeutische Anwendungen
Die Forschung zu IEGs beschränkt sich nicht auf die Grundlagenforschung, sondern zeigt auch Potenzial für klinische Anwendungen. Beispielsweise konzentrierten sich Studien zum humanen Cytomegalovirus (HCMV) auf die Regulierung der IE-Genexpression. HCMV ist ein weit verbreitetes Beta-Herpesvirus, das bei gesunden Personen normalerweise latent vorhanden bleibt, bei Personen mit geschwächtem Immunsystem jedoch schwerwiegende Folgen hat.
Die gezielte Aktivierung von IE1 und IE2 gilt als entscheidend für die Regulierung der HCMV-Pathogenese und die Aufrechterhaltung des Virus in einem latenten Zustand.
Herkömmliche antivirale Therapien wie Ganciclovir zielen auf frühe Ereignisse im viralen Replikationsprozess ab, diese Ansätze neigen jedoch zur Entstehung von Arzneimittelresistenzen. Daher ist die Unterdrückung der Expression von IE-Genen durch Antisense-Oligonukleotide, RNA-Interferenz und Gen-Targeting-Methoden zu einer neuen therapeutischen Strategie geworden. Gleichzeitig hat die Entwicklung der CRISPR-Technologie eine präzise DNA-Bearbeitung möglich gemacht, mit der für die HCMV-IE-Transkription erforderliche Gene entfernt werden können und so ein wirksameres Potenzial gezeigt wird.
Allgemein hat die Untersuchung transienter Gene nicht nur unser Verständnis der intrazellulären Signalübertragung erweitert, sondern auch deren Bedeutung in zahlreichen Krankheitsmodellen aufgezeigt. In Zukunft wird es sich lohnen, eingehend zu erforschen, wie diese Gene in verschiedenen Umgebungen interagieren und wie diese Interaktionen das Fortschreiten der Krankheit fördern oder verlangsamen.
