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Der magische Mechanismus der Genreparatur: Wie löst das RecA-Protein die SOS-Reaktion aus?
Die SOS-Reaktion ist ein globaler Reaktionsmechanismus, wenn Zellen eine DNA-Schädigung erleiden. Während dieses Vorgangs wird der Zellzyklus angehalten und die DNA-Reparatur- und Genmutationsprozesse werden eingeleitet. Der Kern dieses Phänomens liegt im RecA-Protein. Wenn einzelsträngige DNA auftritt, wird das RecA-Protein stimuliert und beginnt eine Reihe biochemischer Reaktionen, die wiederum die SOS-Reaktion auslösen.
„Die Rolle des RecA-Proteins besteht nicht nur darin, DNA zu reparieren, sondern bietet auch eine neue Perspektive darauf, wie Zellen auf Stress reagieren.“
Entdeckung der SOS-Antwort
Das Konzept der SOS-Antwort wurde erstmals von Evelyn Witkin vorgeschlagen. Durch die Untersuchung der phänotypischen Merkmale mutierter E. coli-Bakterien konnten Witkin und sein Postdoktorand Miroslav Radman die SOS-Reaktion der Bakterien auf UV-Strahlung detailliert beschreiben. Die Entdeckung dieses Systems beweist nicht nur, dass Zellen ihre Reaktion auf DNA-Schäden koordinieren können, sondern ermöglicht auch eine eingehende Erforschung der zellulären Stressreaktionen.
Mechanismen der SOS-Antwort
Unter normalen Wachstumsbedingungen wird das SOS-Gen durch das inhibitorische Proteindimer LexA negativ reguliert. LexA unterdrückt die Expression dieser Gene durch Bindung an eine spezifische 20-bp-Konsensussequenz (SOS-Box). Bei einer DNA-Schädigung hingegen akkumulieren sich an der Replikationsgabel einzelsträngige DNA-Regionen. Das RecA-Protein beginnt dann in einer ATP-abhängigen Weise filamentöse Strukturen um diese einzelsträngigen DNA-Regionen herum zu bilden und wird aktiviert.
„Die Aktivierung des RecA-Proteins führt zur Selbstspaltung des LexA-Hemmproteins und hebt dadurch die Hemmung des SOS-Gens auf.“
Wenn die Konzentration von LexA abnimmt, beginnt das entsprechende SOS-Gen exprimiert zu werden. Dieser Prozess läuft schrittweise und geordnet ab. LexA hat eine schwächere Affinität zu bestimmten Operatoren (wie lexA, recA, uvrA usw.), sodass diese Gene bei der SOS-Reaktion zuerst vollständig aktiviert und während des Reparaturprozesses bevorzugt exprimiert werden.
Antibiotikaresistenz und die SOS-Antwort
Die Studie ergab, dass das SOS-Reaktionssystem zu Mutationen führen und in weiterer Folge eine Antibiotikaresistenz verursachen kann. Während der SOS-Reaktion erhöhen die drei weltweit weniger zuverlässigen DNA-Polymerasen (Pol II, Pol IV und Pol V) die Mutationsrate. Daher konzentrieren sich derzeit viele Forschungsteams auf diese Proteine in der Hoffnung, Medikamente zu entwickeln, die die SOS-Reparatur verhindern können.
„Indem man die Zeit verlängert, die Krankheitserreger brauchen, um eine Antibiotikaresistenz zu entwickeln, könnte man die langfristige Wirksamkeit einiger Antibiotika verbessern.“
Genotoxizitätstests
Bei Escherichia coli können verschiedene Klassen DNA-schädigender Stoffe die SOS-Reaktion auslösen. Durch die Fusion des Lac-Operators mit einem Operator, der durch ein SOS-assoziiertes Protein gesteuert wird, lässt sich ein einfacher kolorimetrischer Test zur Erkennung der Genotoxizität durchführen. Wenn ein Lactoseanalogon hinzugefügt wird, wird es durch Beta-Galactosidase abgebaut, wobei eine farbige Verbindung entsteht, die quantitativ mit einem Spektralphotometer gemessen werden kann. Der Grad der Farbveränderung ist ein indirektes Maß für den Grad der DNA-Schädigung.
SOS-Antwort von Cyanobakterien
Cyanobakterien sind die einzigen Prokaryoten, die zur Sauerstoff freisetzenden Photosynthese fähig sind, was einen erheblichen Einfluss auf die Sauerstoffatmosphäre der Erde hatte. Bei einigen marinen Cyanobakterien wie Prochlorococcus und Synechococcus wurde festgestellt, dass sie ein SOS-System ähnlich dem von E. coli haben, das ihnen bei der DNA-Reparatur hilft, weil sie Gene kodieren, die homolog zu den SOS-Genen von E. coli sind (wie lexA und sulA).
Können Wissenschaftler durch die eingehende Untersuchung des RecA-Proteins und des SOS-Reaktionsmechanismus neue Strategien finden, um die Entwicklung von Resistenzen bei Krankheitserregern in Zukunft zu verhindern?
