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Der Durchbruch von 1979: Wie wurde der mysteriöse Prozess einer neuen Proteinmodifikation entdeckt?
Im Jahr 1979 stieß die wissenschaftliche Gemeinschaft auf eine bahnbrechende Entdeckung, die ein neues Kapitel in der Proteinphosphorylierung aufschlug. In diesem Sommer führten Untersuchungen zur Kinaseaktivität im Zusammenhang mit T-Protein und v-Src im Polyketidvirus zur Entdeckung der Tyrosinphosphorylierung. Dieser Prozess beinhaltet die Übertragung von Phosphat (PO43−) auf Tyrosinreste in Proteinen, hauptsächlich durch Enzyme, die Tyrosinkinasen genannt werden.
Tyrosinphosphorylierung ist ein wichtiger Schritt bei der Signalübertragung und Regulierung der Enzymaktivität.
Nach dieser Entdeckung wurde Src zur ersten Tyrosinkinase, was zu einem raschen Anstieg der Zahl bekannter Tyrosinkinasen führte. Mit dem Aufkommen der schnellen DNA-Sequenzierungstechnologie und der PCR hat die Entdeckung neuer Tyrosinkinasen und Rezeptortyrosinkinasen wie Pilze aus dem Boden geschossen. Im Jahr 2002 waren 58 der 90 bekannten menschlichen Tyrosinkinasen Rezeptortyrosinkinasen. Gleichzeitig spielen 108 Proteinphosphatasen die Rolle der Phosphatentfernung, was die antagonistische Beziehung zwischen Kinasen und Phosphatasen zeigt.
Der Kern der Signalübertragung
Ushiro und Cohen enthüllten 1980 die regulatorische Rolle der Tyrosinphosphorylierung bei intrazellulären Prozessen und zeigten, wie sie die Tyrosinkinaseaktivität in Säugetierzellen beeinflusst. Nachfolgende Studien zeigten, dass diese Veränderung die Grundlage des Ras-MAPK-Signalwegs ist. Zu seinen Kernschritten gehören:
- Bindung von Wachstumsfaktoren und Rezeptoren
- Rezeptordimerisierung und Autophosphorylierung
- Kopplung von Rezeptoren und Adapter-SH2-Domänenproteinen
- Aktivierung von Ras und anschließende Signalübertragung der MAP-Kinase in das Genom
Dieser Leitungsprozess löst die Signalübertragung von Genen zu Produkten aus und beeinflusst das Zellwachstum und die Zellreproduktion.
Kategorien und Funktionen der Tyrosinkinase
Tyrosinkinasen können in zwei Hauptkategorien unterteilt werden: Rezeptor-Tyrosinkinasen und Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen. Rezeptortyrosinkinasen verfügen über eine N-terminale extrazelluläre Bindungsdomäne, die an aktivierende Liganden binden kann; Nichtrezeptortyrosinkinasen sind hauptsächlich intrazelluläre lösliche Proteine, die durch einige postpermeable Transkriptionsmodifikationen an Membranen gebunden werden.
Protein-Tyrosinkinase katalysiert die Übertragung von Gammaphosphat von ATP auf Tyrosinreste, während Protein-Tyrosinphosphatase für die Entfernung von Phosphat verantwortlich ist. Dieses dynamische Gleichgewicht der Freisetzung und Wiedereinführung von Phosphatgruppen ist entscheidend für Zellwachstum, Differenzierung und Stoffwechselprozesse.
Mehrere Rollen der Tyrosinphosphorylierung
Bei der Signalübertragung des Zellwachstumsfaktors ist die Tyrosinphosphorylierung bestimmter Zielproteine erforderlich, was deren enzymatische Aktivität fördert. Unter Stimulation von Wachstumsfaktoren wie EGF, PDGF oder FGF kann die entsprechende SH2-Domäne an spezifisches Phosphotyrosin binden und dadurch die Aktivierung von Phospholipase C fördern.
Das frühe Signal der Tyrosinphosphorylierung kann die Zellproliferation, -migration und -adhäsion wirksam regulieren.
Darüber hinaus spielt die Tyrosinphosphorylierung auch eine wichtige Rolle bei der Zellform, -adhäsion und -bewegung. Beispielsweise wird das p140Cap-Protein innerhalb von 15 Minuten nach der Adhäsion der Zellen an Integrinliganden schnell phosphoryliert. Diese schnelle Reaktion zeigt die zentrale Rolle der Tyrosinphosphorylierung bei der Regulierung des Zellverhaltens.
Zusammenhang mit Krankheit
Veränderungen der Tyrosinkinase-Aktivität stehen in engem Zusammenhang mit vielen Krankheiten, darunter Krebs, Diabetes und pathogene Infektionen. Das Verständnis des CD4-vermittelten negativen Signalmechanismus ist von großer Bedeutung für die Untersuchung des durch HIV verursachten allmählichen Abbaus von CD4+T-Lymphozyten. Bei einer HIV-Infektion aktiviert JAK1 beim aktivierten B-Zell-ähnlichen diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) IL-6- und IL-10-Zytokine durch nichtklassische epigenetische Regulationsmechanismen, was zeigt, dass Tyrosinkinasen eine wichtige Rolle dabei spielen der Krankheitsprozess.
Blick in die Zukunft
Die Entdeckung und das Verständnis der Tyrosinphosphorylierung offenbaren nicht nur grundlegende biologische Prozesse in Lebensaktivitäten, sondern eröffnen auch neue Möglichkeiten in der medizinischen Forschung und Behandlung. Mit fortschreitender Technologie wird sich unser Verständnis dieses Prozesses weiter vertiefen, was uns möglicherweise dazu führen wird, Lösungen für mehr Krankheiten zu finden. Können wir also in zukünftigen wissenschaftlichen Forschungen mehr Geheimnisse des Lebens entschlüsseln und einen größeren Beitrag zur menschlichen Gesundheit leisten?
