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Die in Bakterien verborgene Magie: Wie wurden DD-Transpeptidasen zu solch großartigen Zielen für Antibiotika?
Im Kampf gegen Antibiotika arbeiten Wissenschaftler intensiv an der Entwicklung neuer Waffen zur Bekämpfung medikamentenresistenter Bakterien. Eines der wichtigsten Ziele ist DD-Transpeptidase, ein wichtiges bakterielles Enzym, das für die Synthese der bakteriellen Zellwand verantwortlich ist und eng mit der Produktion von β-Lactam-Antibiotika wie Penicillin verbunden ist. Wie wird dieses Enzym zu einem so wichtigen Ziel für Antibiotika? Dieser Artikel führt Sie tiefer in diese faszinierende Interaktion ein.
Was ist DD-Transpeptidase?
DD-Transpeptidase ist ein bakterielles Enzym, das die Übertragung einer D-Alaningruppe vom Carbonyldonor von R-L-αα-D-Alanin-D-Alanin zum Serin in seinem aktiven Zentrum und von dort zum endgültigen Akzeptor katalysiert. Diese Reaktion ist von entscheidender Bedeutung für die Synthese der bakteriellen Zellwand, insbesondere für den Prozess der Vernetzung der Peptidoglycanketten. Penicillin bindet irreversibel an DD-Transpeptidase, indem es ein hochstabiles Penicillinylase-Zwischenprodukt bildet, und hemmt so deren Aktivität.
Aufgrund der Wechselwirkung von Penicillin mit Transpeptidase wird dieses Enzym auch als Penicillin-bindendes Protein (PBP) bezeichnet.
Mechanismus der DD-Transpeptidase
Der Mechanismus der DD-Transpeptidasen ähnelt der Hydrolysereaktion der Trypsinfamilie. Die Vernetzungsreaktion besteht aus zwei Schritten. Zunächst wird die D-Alanin-D-Alanin-Bindung am Peptid-Vorläufer gespalten, wodurch das D-Alanin am Carboxylende freigesetzt wird und ein Acyl-Enzym-Zwischenprodukt entsteht. Dieses Zwischenprodukt wird dann gespalten und in einem zweiten Schritt eine neue Peptidbindung gebildet. Der Protonentransfer während der Reaktion steht im Mittelpunkt der Diskussion des Mechanismus. Obwohl die spezifische katalytische Säure und Base noch nicht geklärt sind, zeigt dies die Komplexität der DD-Transpeptidase.
Struktur der DD-Transpeptidase
DD-Transpeptidasen gehören zur Penicillyl-Serin-Transferase-Superfamilie und haben ein charakteristisches konserviertes SxxK-Motiv. Diese Motive haben Schlüsselfunktionen in der Proteinstruktur und sind im katalytischen Zentrum gruppiert. Am Beispiel der DD-Transpeptidase des Actinomyceten K15 besteht ihre Struktur aus einer einzelnen Polypeptidkette mit zwei Domänen. Der katalytische Slot des Enzyms enthält das kritische Quartett aus Ser35, Thr36, Thr37 und Lys38, die zusammenarbeiten, um katalytische Funktionen zu erfüllen.
Das Enzym wird DD-Transpeptidase genannt, weil die anfällige Peptidbindung des Carbonyldonors in eine D-Form verlängert wird.
Biologische Funktionen und ihre Krankheitsrelevanz
Fast alle Bakterien besitzen mindestens eine oder mehrere monofunktionelle Serin-DD-Peptidasen. In der Antibiotikaforschung gilt die DD-Transpeptidase als hervorragendes Wirkstofftarget, da sie für das Überleben der Bakterien unverzichtbar ist, im bakteriellen Extrazellularraum zugänglich ist und in Säugetierzellen kein Äquivalent hat. Dies macht DD-Transpeptidase zu einem wichtigen Angriffsziel für β-Lactam-Antibiotika.
Wirkmechanismus von β-Lactam-Antibiotika
β-Lactam-Antibiotika hemmen kompetitiv die Aktivität der DD-Transpeptidase und verhindern so die vollständige Zellwandsynthese. Durch Nachahmung der D-Alanin-D-Alanin-Sequenz binden β-Lactame an diese Enzyme, hemmen den normalen katalytischen Prozess und leiten so die Lyse und den Tod bakterieller Zellen ein. Dieser Prozess kann als wichtiges Thema im Zusammenhang mit bakterieller Arzneimittelresistenz angesehen werden.
Zukünftige Forschungsrichtungen
Die Wissenschaft erforscht weiterhin, wie Antibiotika optimiert werden können, um bakterielle Resistenzen zu überwinden. Weitere Forschungen zu DD-Transpeptidasen könnten mehr Informationen über bakterielle Resistenzmechanismen liefern und zur Entwicklung neuer, wirksamerer Antibiotika beitragen. Allerdings gibt es in diesem Bereich noch viele unbekannte Herausforderungen, die es zu lösen gilt. Können neue Medikamente gefunden werden, um bakterielle Resistenzen zu überwinden und die menschliche Gesundheit zu verbessern?
