Language
Country/Area
No result found
Die Magie der Zellsignalisierung: Warum Rezeptor-Tyrosinkinasen ein potenzieller Schlüssel zur Krebserkrankung sind.
In der Zellbiologie gelten Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) als hochaffine Zelloberflächenrezeptoren für viele Polypeptid-Wachstumsfaktoren, Zytokine und Hormone. Von den 90 einzigartigen Tyrosinkinase-Genen im menschlichen Genom kodieren 58 Rezeptor-Tyrosinkinase-Proteine. Diese Rezeptoren spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulierung normaler Zellprozesse und sind auch für die Entwicklung und das Fortschreiten vieler Krebsarten von großer Bedeutung.
Rezeptor-Tyrosinkinasen werden durch Dimerisierung und Substratpräsentation aktiviert und sind Teil einer größeren Familie von Protein-Tyrosinkinasen, zu denen Rezeptor-Tyrosinkinase-Proteine mit Transmembrandomänen und Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen ohne Transmembrandomäne gehören. Die RTKs, einschließlich der EGF- und NGF-Rezeptoren, wurden erstmals in den 1960er Jahren entdeckt, ihre Klassifizierung wurde jedoch erst in den 1970er Jahren geklärt.Mutationen in Rezeptor-Tyrosinkinasen lösen eine Reihe von Signalkaskaden mit vielfältigen Auswirkungen auf die Proteinexpression aus.
Rezeptorstruktur
Die meisten RTKs sind Rezeptoren mit einer einzigen Untereinheit, manche kommen jedoch auch als Multimere vor, wie beispielsweise das Disulfid-gebundene Dimer, das vom Insulinrezeptor in Gegenwart eines Hormons (Insulin) gebildet wird. Jedes Monomer hat eine hydrophobe Transmembrandomäne, die aus 25 bis 38 Aminosäuren besteht, eine extrazelluläre N-terminale Region, die reich an konservierten Elementen ist, und eine interne C-terminale Region. Diese Domänen enthalten hauptsächlich Ligandenbindungsstellen, die an bestimmte Wachstumsfaktoren oder Hormone binden.
Nachdem der aktivierte Rezeptor im katalytischen Bereich seiner internen C-terminalen Region aktiviert wurde, erfährt er eine Autophosphorylierung und induziert dadurch die nachfolgende Signaltransduktion.
Signalübertragung
Wenn Wachstumsfaktoren an die extrazelluläre Domäne von RTK binden, lösen sie eine Rezeptordimerisierung aus, die dessen Tyrosinkinaseaktivität im Zytoplasma schnell aktiviert. Dieser Prozess steuert die Autophosphorylierung spezifischer Tyrosinreste innerhalb des Rezeptors. Eine solche Phosphorylierung verändert die Struktur des Rezeptors und führt zur Bildung verschiedener Proteine, die nachgeschaltete Signalübertragungswege binden und initiieren und so Signale ins Innere der Zelle übertragen können.
Die RTK-Aktivierung steht nicht nur mit der Zellvermehrung in Zusammenhang, sondern ist auch für das Zellüberleben relevant und unterstützt die Kommunikation zwischen Zellen.
Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Familie
Rezeptor-Tyrosinkinasen können in mehrere Hauptfamilien unterteilt werden, darunter die Familie der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren (EGFR), die Familie der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR) und die Familie der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptoren (VEGFR). Diese verschiedenen RTK-Familien regulieren unterschiedliche biologische Prozesse und stehen auch in engem Zusammenhang mit dem Fortschreiten mehrerer Krankheiten.
Familie der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren
Wie Mitglieder der EGFR-Familie spielen diese Rezeptoren eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung einer Vielzahl menschlicher Krebsarten. Eine übermäßige EGFR-Signalgebung wird mit der Entwicklung verschiedener solider Tumore in Verbindung gebracht, was die Bedeutung von RTKs bei Krebs weiter unterstreicht.
Familie der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren
Mitglieder dieser Familie verfügen über umfassende Ligandenbindungseigenschaften und ihre Aktivierung fördert nicht nur die Zellvermehrung, sondern ist auch an der Gewebebildung und an Reparaturprozessen beteiligt.
Therapeutisches Potenzial
Rezeptor-Tyrosinkinasen sind aufgrund ihrer Bedeutung bei einer Vielzahl von Zellanomalien, wie etwa Krebs, zu attraktiven Zielen für die Arzneimitteltherapie geworden. Derzeit sind viele Medikamente zugelassen, die auf Rezeptor-Tyrosinkinasen abzielen, wie etwa Herceptin-Antikörper, die auf die Überexpression von HER2 abzielen und die Proliferationssignale von Tumorzellen wirksam stören können.
Dies ist nicht nur eine Möglichkeit zur Behandlung von Krebs, sondern auch eine eingehende Erforschung der zellulären Signalregulierung.
Trotz der wichtigen Rolle von RTKs in der Medizin steht die Forschung noch immer vor zahlreichen Herausforderungen, wie etwa der Arzneimittelresistenz und der personalisierten Behandlung bestimmter Patientengruppen. Welchen Einfluss wird dies auf die zukünftige Richtung der Krebsbehandlung und -forschung haben und wird es mehr Hoffnung für die menschliche Gesundheit bringen?
