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Das Geheimnis der TATA-Box: Wie löst sie die Magie der Gentranskription aus?
In der Molekularbiologie ist die TATA-Box, auch bekannt als Goldberg-Hogness-Box, eine DNA-Sequenz, die sich in der Kernpromotorregion von Genen in Archaeen und Eukaryoten befindet. Es handelt sich um eine nicht-kodierende DNA-Sequenz, die scheinbar als regulatorisches Element fungiert. Der Name kommt vom wiederholten Vorkommen von Adenylat (A) und Thymidin (T) in seiner Konsensussequenz. Die Entdeckung der TATA-Box steht im Zusammenhang mit der Forschung von David Hogness und Michael Goldberg in den 1980er Jahren, die diese Struktur erstmals bei der Analyse der Mausgenomsequenz feststellten. Seit sie 1978 erstmals als Bestandteil eukaryotischer Promotoren identifiziert wurde, spielt die TATA-Box eine entscheidende Rolle bei der Gentranskription.
Die Transkription wird normalerweise in der TATA-Box initiiert, was die TATA-Box zu einem wichtigen Bindeglied im Transkriptionsmechanismus macht.
Die Gentranskription durch RNA-Polymerase II ist von einem Kernpromotor abhängig, der durch weit reichende regulatorische Elemente wie Enhancer und Silencer reguliert wird. Ohne eine ordnungsgemäße Transkriptionsregulierung können eukaryotische Organismen nicht angemessen auf ihre Umgebung reagieren. Abhängig von der Reihenfolge und dem Mechanismus der TATA-Box-Initiierung können Mutationen wie Insertionen, Deletionen und Punktmutationen zu phänotypischen Veränderungen führen oder sogar Krankheiten verursachen. Zu den mit TATA-Box-Mutationen verbundenen Krankheiten zählen Magenkrebs, zerebelläre spinale Ataxie, Morbus Huntington, Blindheit und β-Thalassämie.
Geschichte
Entdecken
Die TATA-Box wurde erstmals 1978 vom amerikanischen Biochemiker David Hogness identifiziert, der die Sequenz zusammen mit dem Doktoranden Michael Goldberg während ihrer Forschung an der Universität Basel in der Schweiz entdeckte. Das Forschungsteam analysierte hauptsächlich Promotorsequenzen von Genen von Fruchtfliegen, Säugetieren und Viren. Die TATA-Box befindet sich in proteinkodierenden Genen, die von der RNA-Polymerase II transkribiert werden.
Evolutionsgeschichte
Die meisten Studien zur TATA-Box konzentrierten sich auf die Genome von Hefe, Menschen und Fruchtfliegen, aber auch in Archaeen und alten Eukaryoten wurden ähnliche Elemente gefunden. Bei Archaeenarten enthalten ihre Promotoren eine AT-reiche Sequenz, die sich etwa 24 Basenpaare vor dem Transkriptionsstartpunkt befindet. Von dieser Sequenz, die ursprünglich Box A genannt wurde, weiß man heute, dass sie mit Homologen des archäalen TATA-Bindungsproteins (TBP) interagiert.
Funktionen
Standort
Die TATA-Box befindet sich an einer bestimmten Position in der Promotorsequenz und ihre Grundposition ist bei verschiedenen Organismen unterschiedlich. Bei Eukaryoten liegt die TATA-Box etwa 25–30 Basenpaare vor dem Transkriptionsstartpunkt, während sie bei Hefen zwischen 40 und 100 Basenpaare vor dem Transkriptionsstartpunkt variieren kann. Jüngste Studien haben gezeigt, dass 40 % der Gene, die das Aktin-Zytoskelett und den kontraktilen Apparat kodieren, eine TATA-Box in ihren Kernpromotoren enthalten.
Funktion
Die TATA-Box spielt im Transkriptionsprozess eine unersetzliche Rolle. Es ist der wichtigste Ort für die Bildung des Präinitiationskomplexes, dem ersten Schritt bei der Einleitung der Transkription in Eukaryoten. Die Transkription beginnt, wenn der Multi-Subunit-Transkriptionsfaktor II D (TFIID) an die TATA-Box bindet. Das TATA-bindende Protein (TBP) bindet Biomakromoleküle über sein antiparalleles β-Segment und führt dadurch zur Verbiegung der DNA und zur Entwindung der DNA.
Die Bindung von TBP an die TATA-Box kann die Bindung anderer Transkriptionsfaktoren und der RNA-Polymerase II fördern, um so die Transkription effektiv zu starten.
In bestimmten Zelltypen oder an bestimmten Promotoren kann TBP durch mehrere TBP-verwandte Faktoren ersetzt werden. Die Interaktion dieser Faktoren mit der TATA-Box beeinflusst die Gentranskription. Darüber hinaus können weitreichende regulatorische Elemente wie Enhancer die Promotoraktivität erhöhen, während Silencer die Promotoraktivität unterdrücken können.
Mutation
Mutationen in der TATA-Box können von Deletionen oder Insertionen bis hin zu Punktmutationen reichen, wobei die Auswirkungen je nach mutiertem Gen variieren. Diese Mutationen würden die Bindungsfähigkeit von TBP verändern und somit den Phänotyp beeinflussen.
Klinische BedeutungTechnologie
Viele Studien werden in vitro durchgeführt und können daher lediglich Vorhersagen liefern, jedoch kein Zellverhalten in Echtzeit. Neuere Studien haben jedoch eine TATA-Bindungsaktivität in vivo nachgewiesen, die für das Verständnis der Rolle der TATA-Box von entscheidender Bedeutung ist.
KrebstherapieBei der Suche der Wissenschaftler nach krebsspezifischen molekularen Zielen ist das TATA-Bindungsmotiv in den Fokus gerückt. Bestimmte Arzneimittel können zum Beispiel gezielt auf den DNA-TBP-Komplex einwirken und dadurch die Transkriptionsinitiierung herunterregulieren, was neue Ideen für die Krebsbehandlung liefert.
In dieser vielfältigen Welt der Gentranskription darf die Rolle der TATA-Box zweifelsohne nicht ignoriert werden. Wie reguliert es präzise die Genexpression und fördert die Anpassung von Organismen an die Umwelt?
