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Das Geheimnis hinter dem Wunderenzym: Warum ist Glutamatdehydrogenase für Ihre Gesundheit so wichtig?
Glutamatdehydrogenase (GLDH, GDH) ist ein Enzym, das in den Mitochondrien sowohl von Prokaryoten als auch von Eukaryoten vorkommt. Neben der Produktion von α-Ketoglutarat entsteht bei der durch dieses Enzym katalysierten Reaktion auch Ammoniak. Bei Eukaryoten wird dieses Ammoniak im Allgemeinen als Substrat im Harnstoffzyklus verarbeitet. Bei Säugetieren findet normalerweise keine Umwandlung von α-Ketoglutarat in Glutamat statt, da das Gleichgewicht der Glutamatdehydrogenase die Produktion von Ammoniak und α-Ketoglutarat begünstigt.
Im Gehirn fördert das NAD+/NADH-Verhältnis die oxidative Desaminierung (d. h. die Umwandlung von Glutamat in α-Ketoglutarat und Ammoniak).
Dieses Enzym funktioniert in Mikroorganismen anders; es assimiliert Ammoniak in Aminosäuren, die durch Glutamat und Aminotransferase verstoffwechselt werden. Bei Pflanzen zeigt die Wirkung der Glutamatdehydrogenase je nach Umgebung und Druck unterschiedliche gerichtete Reaktionen. Wenn gentechnisch veränderte Pflanzen mikrobielles GLDH exprimieren, weisen sie eine höhere Toleranz gegenüber Herbiziden, Wassermangel und Infektionen mit Krankheitserregern auf und ihr Nährwert steigt. Dies macht die Glutamatdehydrogenase zu einem wichtigen Bindeglied im katabolen und anabolen Stoffwechselweg der Zelle und sie ist daher bei Eukaryoten allgegenwärtig.
Beim Menschen heißen die verwandten Gene GLUD1 (Glutamat-Dehydrogenase 1) und GLUD2 (Glutamat-Dehydrogenase 2), und es gibt mindestens fünf GLDH-Pseudogene im menschlichen Genom.
Klinische Anwendungen
GLDH kann in medizinischen Laboren gemessen werden, um die Leberfunktion zu beurteilen. Erhöhte GLDH-Werte im Serum weisen auf eine Leberschädigung hin und GLDH spielt eine wichtige Rolle bei der Differentialdiagnose von Lebererkrankungen, insbesondere in Kombination mit Aminotransferasen. Da GLDH hauptsächlich in Mitochondrien vorkommt, ist es bei systemischen entzündlichen Lebererkrankungen wie der Virushepatitis kaum nachweisbar.
Einige Lebererkrankungen, die durch hepatozelluläre Nekrose gekennzeichnet sind, wie z. B. toxische Leberschäden oder hypoxische Lebererkrankungen, gehen häufig mit hohen GLDH-Serumspiegeln einher. Bei gleichzeitig extrem hohen Aminotransferasewerten spielt GLDH eine wichtige Rolle bei der Unterscheidung einer akuten Virushepatitis von einer akuten toxischen Lebernekrose oder einer akuten anoxischen Lebererkrankung. GLDH kann auch verwendet werden, um die Sicherheit von Arzneimitteln in klinischen Studien zu messen.
Der Enzymimmunassay (EIA) für GLDH kann als Screening-Tool für Patienten mit einer Klebsiella-Infektion verwendet werden.
Kofaktoren
NAD+ (oder NADP+) ist ein Cofaktor in der Glutamat-Dehydrogenase-Reaktion und produziert α-Ketoglutarat und Ammoniak als Nebenprodukte. Abhängig vom verwendeten Cofaktor können Glutamatdehydrogenasen in folgende drei Kategorien unterteilt werden:
EC 1.4.1.2: L-Glutamat + H2O + NAD+ ⇌ 2-Ketoglutarat + NH3 + NADH + H+
EC 1.4.1.3: L-Glutamat + H2O + NAD(P)+ ⇌ 2-Ketoglutarat + NH3 + NAD(P)H + H+
EC 1.4.1.4: L-Glutamat + H2O + NADP+ ⇌ 2-Ketoglutarat + NH3 + NADPH + H+
Rolle der Stickstoffströme
Bei Tieren und Mikroorganismen wird die Ammoniakaufnahme durch die Wirkung von Glutamatdehydrogenase und Glutaminsynthetase erreicht. Glutamat spielt eine zentrale Rolle im Stickstofffluss von Säugetieren und Mikroorganismen und fungiert sowohl als Stickstoffspender als auch als Stickstoffakzeptor.
Regulierung der Glutamat-Dehydrogenase
Beim Menschen wird die Aktivität der Glutamatdehydrogenase durch ADP-Ribosylierung reguliert, eine kovalente Modifikation, die durch das Gen SIRT4 durchgeführt wird. Bei Kalorienbeschränkung und niedrigem Blutzuckerspiegel wird diese Regulierung gelockert, um die Produktion von α-Ketoglutarat zu steigern und es für den Krebs-Zyklus und letztendlich die ATP-Produktion verfügbar zu machen.
In Mikroorganismen wird die Aktivität durch die Ammoniakkonzentration und entsprechende Rubidiumionen gesteuert, die den Km-Wert (Michaelis-Konstante) des Enzyms durch Bindung an die allosterische Stelle der GLDH verändern.
In insulinsezernierenden β-Zellen ist die ADP-Ribosylierung besonders wichtig für die Regulierung der Glutamatdehydrogenase. Wenn das ATP:ADP-Verhältnis steigt, scheiden Betazellen mehr Insulin aus. Dieser Anstieg des Verhältnisses hängt mit der Produktion von α-Ketoglutarat aus dem Abbau von Aminosäuren durch GLDH zusammen. SIRT4 ist von entscheidender Bedeutung für die Regulierung der Insulinsekretion und die Kontrolle des Blutzuckerspiegels.
Glutamatdehydrogenase aus Rinderleber wurde in den späten 1950er und frühen 1960er Jahren durch Nukleotide reguliert, ein Phänomen, das von Karl Frieden ausführlich beschrieben wurde. Neben der Beschreibung der Auswirkungen von Nukleotiden wie ADP, ATP und GTP ging er auch detailliert auf die unterschiedlichen kinetischen Verhaltensweisen von NADH und NADPH ein. Damit war es eines der ersten Enzyme, das ein Verhalten zeigte, das später als allosterisches Verhalten beschrieben wurde. Im Laufe der Zeit haben Forscher mithilfe verschiedener Testmethoden einige Aminosäuren identifiziert, von denen seit langem bekannt ist, dass sie Transaminasen aktivieren, wie beispielsweise L-Leucin.
Diese Erkenntnisse lassen uns über die Auswirkungen der Glutamatdehydrogenase auf unsere Gesundheit nachdenken und darüber, wie dieses erstaunliche Enzym unser Verständnis der Schlüsselrolle biologischer Stoffwechselketten erneut verändern wird. Werden diese Schwerpunkte in Zukunft einen größeren Einfluss auf die menschliche Gesundheit haben? ? Einen größeren Beitrag leisten?
