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Das Geheimnis der S-Phase: Wie entscheiden Zellen, wann sie mit der DNA-Replikation beginnen?
Im Zellzyklus gilt die S-Phase als kritisches Stadium für die DNA-Replikation, ein Prozess, der zwischen den Phasen G1 und G2 stattfindet. Die genaue Replikation des Genoms ist ein wichtiger Faktor für eine erfolgreiche Zellteilung. Daher muss der Verlauf der S-Phase streng reguliert und beibehalten werden.
Der Eintritt der Zellen in die S-Phase wird durch den G1-Restriktionspunkt (R) kontrolliert, und die Zellen verpflichten sich nur dann, den Rest des Zellzyklus zu durchlaufen, wenn Nährstoffe und Wachstumssignale ausreichend vorhanden sind.
Sobald die Zelle diesen Punkt überschritten hat, wird sie unabhängig von den ungünstigen Umgebungsbedingungen in die S-Phase eintreten. Dieser Übergangsprozess ist unumkehrbar und wird durch eine Reihe molekularer Prozesse gesteuert, die schnelle und unidirektionale Veränderungen des Zellzustands bewirken.
Beispielsweise löst das Wachstum von Hefezellen die Ansammlung des Cyclins Cln3 aus, das mit der Cyclin-abhängigen Kinase CDK2 einen Komplex bildet, um die Expression von S-Phase-Genen zu fördern.
Ähnliche Regulationsmechanismen existieren auch in Säugetierzellen. Beim Empfang externer Wachstumssignale in der G1-Phase akkumuliert Cyclin D allmählich und bildet einen Komplex mit CDK4/6. Der aktivierte Cyclin D-CDK4/6-Komplex setzt den Transkriptionsfaktor E2F frei, initiiert die Expression von S-Phase-Genen und fördert weiter die Freisetzung von E2F, wodurch eine positive Rückkopplungsschleife entsteht.
Einleitung der DNA-ReplikationWährend der M- und G1-Phasen bilden Zellen an den Replikationsursprüngen des Genoms inaktive Präreplikationskomplexe (Prä-RCs). Während der S-Phase wandelt die Zelle diese Proreplikationskomplexe in aktive Replikationsgabeln um und leitet so die DNA-Replikation ein. Dieser Prozess hängt von den Kinaseaktivitäten von Cdc7 und verschiedenen S-Phase-CDKs ab, die beim Eintritt in die S-Phase zunehmen.
Während Cdc7 und S-Phase-CDKs ihre jeweiligen Substrate phosphorylieren, bindet ein zweiter Satz Replikationsfaktoren an den Präreplikationskomplex. Eine stabile Bindung veranlasst die MCM-Helikase, einen kleinen Teil der väterlichen DNA zu öffnen und einzelsträngige DNA-Bindungsproteine zu rekrutieren. (wie RPA) und bereiten Sie das Laden der replikativen DNA-Polymerase und der PCNA-Gleitklemme vor.Die Aktivierung des Präreplikationskomplexes ist ein streng regulierter und stark sequenzierter Prozess.
Neuaufbau der Organisationsstruktur
Während der S-Phase werden von der Zelle synthetisierte freie Histone schnell in neue Nukleosomen eingebaut. Dieser Vorgang ist eng mit der Replikationsgabel verbunden und erfolgt unmittelbar vor und nach dem Replikationskomplex. Hinter der Replikationsgabel wird die Reorganisation alter Nukleosomen durch Chromatin-Assembly-Faktoren (CAFs) vermittelt, die lose mit Replikationsproteinen verbunden sind.
DNA-Schadens-CheckpointBei diesem Vorgang wird der semikonservative Mechanismus der DNA-Replikation nicht vollständig genutzt. Markierungsexperimente zeigen, dass die Nukleosomreplikation überwiegend konservativ verläuft.
Während der S-Phase überprüft die Zelle ihr Genom kontinuierlich auf Anomalien. Wenn eine DNA-Schädigung erkannt wird, werden drei klassische „Checkpoint-Pfade“ der S-Phase eingeleitet, die den weiteren Zellzyklusverlauf verzögern oder verhindern. Diese Wege fördern nicht nur die DNA-Reparatur, sondern verhindern auch, dass Zellen bei Bedarf in die Mitose eintreten.
Beispielsweise können aktive ATR- und ATM-Kinasen den Zellzyklusverlauf stoppen, indem sie den Abbau von CDC25A fördern.
Neuere Studien haben gezeigt, dass eine abnormale Histonversorgung und Probleme bei der Nukleosomenassemblierung ebenfalls den Verlauf der S-Phase beeinflussen können. Bei einem Mangel an freien Histonen in Drosophila-Zellen verlängert sich die S-Phase und die Zellen verharren dauerhaft in der G2-Phase.
Diese bemerkenswerten Ergebnisse enthüllen die Komplexität der inneren Funktionsweise der S-Phase und ihrer Interaktion mit der Zellumgebung. Außerdem werfen sie Fragen darüber auf, wie Zellen in einer sich rasch verändernden Umgebung schnelle Entscheidungen treffen.
Können wir in Zukunft bei der Erforschung der Zellbiologie ein tieferes Verständnis davon gewinnen, wie Zellen ihren Lebenszyklus präzise steuern, und dieses Wissen im medizinischen Bereich anwenden?
