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Más allá de los límites del cáncer: ¿Cuáles son las sorprendentes consecuencias de una vía de AMPc desregulada?
En el campo de la biología molecular, la vía dependiente de AMPc (también conocida como vía de la adenilato ciclasa) es una cascada de señalización de comunicación celular impulsada por receptores acoplados a proteína G. El descubrimiento del AMPc se remonta a la década de 1950, siendo Earl Sutherland y Ted Rall los pioneros de este importante proceso. La clave de esta vía es que el AMPc se considera un mensajero secundario y se utiliza en paralelo con el Ca2+ en la señalización celular. Sutherland recibió el Premio Nobel en 1971 por su investigación sobre el mecanismo de acción de la adrenalina en la glucogenólisis.
Mecanismo del AMPc
Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son una clase importante de proteínas de membrana que responden a diversos estímulos extracelulares. Cada GPCR se unirá a un estímulo de ligando específico y se activará. Cuando un GPCR es activado por su ligando, la conformación del receptor cambia, lo que luego se transmite al complejo de proteína G unido. Luego, la subunidad Gsα intercambia GDP por GTP y se separa de las otras subunidades. En la vía dependiente de AMPc, la subunidad Gsα se une y activa una enzima llamada adenilato ciclasa, que cataliza la conversión de ATP en AMP cíclico (AMPc).
El AMPc activado mejora las reacciones de fosforilación que son fundamentales para una variedad de procesos proliferativos y metabólicos.
A medida que aumenta la concentración de AMPc, puede activar una variedad de proteínas efectoras, incluidos los canales iónicos regulados por nucleótidos cíclicos, las proteínas de intercambio activadas por AMPc (EPAC) y una enzima llamada proteína quinasa A (PKA). La PKA se denomina enzima dependiente de AMPc debido a su dependencia de este AMP. Fosforila una serie de otras proteínas en la célula, lo que en última instancia afecta procesos fisiológicos como la contracción cardíaca y la expresión génica.
Importancia de la vía del AMPcPara los humanos, el papel del AMPc no puede subestimarse, especialmente en la relajación del corazón, la reabsorción de agua en los riñones y el mantenimiento de la memoria. Las vías dependientes de AMPc regulan diversas respuestas en una variedad de células, como el aumento de la frecuencia cardíaca, la secreción de cortisol y la descomposición del glucógeno y la grasa, todas las cuales dependen de los niveles y el funcionamiento normales del AMPc. Si la actividad de la vía del AMPc es demasiado alta o está fuera de control, puede conducir a una proliferación celular excesiva y contribuir al desarrollo y progresión del cáncer.
Inicio y activación de la vía del AMPc
La activación de GPCR desencadena el cambio conformacional del complejo de proteína G al que está unido, lo que da como resultado la separación de la subunidad Gsα de otras subunidades, lo que luego activa la adenilato ciclasa para convertir rápidamente ATP en AMPc, activando aún más las vías relacionadas con el AMPc. Varios factores como la toxina del cólera, la cafeína y el paraquat también pueden intervenir y provocar un aumento de los niveles de AMPc, lo que puede desencadenar algunos efectos fisiológicos, como una mayor secreción de insulina, que a su vez afecta los niveles de azúcar en sangre.
Proceso de inactivación del AMPc
La hidrólisis de GTP por la subunidad Gsα da como resultado el cierre de la vía del AMPc, lo que también puede lograrse de varias maneras, incluida la inhibición directa de la adenilato ciclasa o la desfosforilación de proteínas que han sido fosforiladas por PKA. La fosfodiesterasa de AMPc convierte el AMPc en AMP, reduciendo así los niveles de AMPc. La intervención de la proteína Gi también afectará el nivel de AMPc. Estos mecanismos reguladores reflejan la importancia del AMPc en la señalización celular.
ConclusiónLas vías dependientes de AMPc desempeñan un papel importante en el mantenimiento de las funciones celulares y los procesos fisiológicos críticos. Sin embargo, cuando esta vía se sale de control, puede conducir al desarrollo de una variedad de enfermedades, como el cáncer. Esto plantea una pregunta importante: ¿cómo encontrar un equilibrio entre promover el funcionamiento normal de la vía del AMPc e inhibir su desregulación?
