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Descifrando el milagro de la regulación de la vida: ¿Cuál es el secreto de la catálisis holoenzimática?
Las enzimas son catalizadores indispensables en los procesos vitales y, entre estas enzimas, las enzimas alostéricas exhiben características extraordinarias con sus mecanismos reguladores únicos. El funcionamiento de las holoenzimas no se limita a sus sitios activos. Al unirse a moduladores alostéricos, estas enzimas pueden producir cambios significativos de afinidad en diferentes sitios de unión. Este fenómeno se denomina efecto de "distancia". Este modo de regulación es fundamental para muchos procesos biológicos fundamentales, especialmente en la señalización celular y la regulación metabólica.
La regulación de las holoenzimas es el cambio que se produce en las proteínas al unirse a moléculas efectoras en sus sitios inactivos.
La holoenzima no necesariamente tiene que estar en forma de polímero. Muchos estudios han demostrado que un solo sistema enzimático también puede exhibir propiedades de holoenzima. En el campo de la bioquímica, la regulación de holoenzimas (o control de holoenzimas) se refiere a la regulación de proteínas mediante la unión de una molécula efectora. El lugar donde se une la molécula efectora se denomina sitio de holoenzima. Estos sitios de holoenzimas permiten que las moléculas efectoras se unan a la proteína, lo que a menudo provoca cambios conformacionales que involucran la dinámica de la proteína. Las moléculas efectoras que mejoran la actividad de las proteínas se denominan activadores de holoenzimas, mientras que las que reducen la actividad se denominan inhibidores de holoenzimas.
La regulación de las holoenzimas exhibe naturalmente paradigmas de bucles de control, como la retroalimentación de productos posteriores o la alimentación directa de sustratos anteriores. Los efectos de las holoenzimas de largo alcance son particularmente importantes en la señalización celular. Este mecanismo regulador permite a las células ajustar la actividad enzimática para mantener la homeostasis interna en un entorno cambiante.
El término regulación de holoenzimas proviene del griego y significa "otro objeto sólido" y señala la diferencia física entre el sitio regulador de la proteína holoenzimática y su sitio activo.
La reacción catalítica de la holoenzima es crucial en los organismos vivos porque la velocidad de las reacciones no catalizadas es extremadamente lenta. Uno de los impulsores clave de la evolución de las proteínas es la optimización de la actividad catalítica a través de la dinámica de las proteínas. A diferencia de las enzimas sin dominios o subunidades de acoplamiento, la mayoría de las holoenzimas tienen múltiples dominios o subunidades de acoplamiento que muestran propiedades de unión cooperativa. Esta cooperatividad a menudo da como resultado una curva en forma de S en la dependencia de la holoenzima de su concentración de sustrato, lo que le permite ajustar significativamente su producción catalítica en respuesta a pequeños cambios en la concentración de moléculas efectoras.
Las moléculas efectoras pueden ser el sustrato mismo (moléculas efectoras homogéneas) u otras moléculas pequeñas (moléculas efectoras heterogéneas) que redistribuyen la unión de enzimas entre estados de alta y baja afinidad. El sitio de unión de la molécula efectora heterogénea, a menudo llamado sitio holoenzimático, es relativamente independiente del sitio activo pero está acoplado termodinámicamente.
La base de datos de holoenzimas (ASD) proporciona un recurso central para mostrar, buscar y analizar la estructura, función y anotaciones asociadas de las holoenzimas y sus reguladores.
Como ejemplo clásico de holoenzima, aunque la hemoglobina no es una enzima, la interpretación preliminar de sus propiedades holoenzimáticas y su estructura cristalina sentó las bases para investigaciones posteriores. Recientemente, la aspartato carboxiltransferasa (ATCasa) de Escherichia coli intestinal se ha convertido en otro buen ejemplo de regulación de enzimas completas. Las propiedades cinéticas de la holoenzima a menudo pueden explicarse por sus cambios conformacionales entre un "estado tenso (T)" de baja actividad y afinidad y un "estado relajado (R)" de alta actividad y afinidad.
Estas formas enzimáticas caracterizadas estructuralmente se han confirmado en varias holoenzimas conocidas. Sin embargo, el mecanismo de conversión entre los dos no se comprende completamente. En cuanto a la regulación de holoenzimas, se han propuesto dos modelos principales: el "modelo de colaboración" de Monod, Wyman y Changeux y el "modelo de secuencia" de Koshland, Nemethy y Filmer. Los modelos de cooperación creen que las proteínas tienen dos estados globales de "todo o nada", mientras que los modelos de secuencia creen que hay muchos estados conformacionales/energéticos globales diferentes.
Aunque ambos modelos proporcionan alguna explicación para el comportamiento de la holoenzima, todavía no pueden explicar completamente el comportamiento de unión de la holoenzima. Actualmente, una combinación de técnicas físicas (p. ej., cristalografía de rayos X, dispersión de rayos X de ángulo pequeño o SAXS) y técnicas genéticas (mutagénesis dirigida al sitio o SDM) puede mejorar nuestra comprensión de la holoenzima.
Este exquisito mecanismo regulador muestra sin duda la capacidad de autoajuste de los organismos. Entonces, ¿qué sabiduría más profunda de la vida revela el misterio de la catálisis de holoenzimas?
