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Los misteriosos gemelos de GAD: ¿Por qué GAD65 y GAD67 son tan diferentes?
En los mamíferos, dos proteínas homólogas de la glutamato descarboxilasa (GAD), GAD65 y GAD67, tienen funciones similares pero muestran diferencias significativas en la estructura y los efectos fisiológicos. Estas dos enzimas se expresan en las células beta del cerebro y el páncreas y son responsables de catalizar la conversión de glutamato en ácido gamma-aminobutírico (GABA), un proceso que es esencial para la neurotransmisión y una variedad de funciones fisiológicas. Pero ¿qué es exactamente lo que provoca que estas dos proteínas homólogas tomen caminos fisiológicos diferentes?
Se cree que los dos homólogos de GAD realizan funciones diferentes en diferentes partes de la célula y en diferentes etapas de desarrollo.
Estructura y mecanismo
Las estructuras de GAD65 y GAD67 son ambas homodímeros, que contienen tres regiones estructurales principales: región de unión de PLP, región C-terminal y región N-terminal. El PLP (fosfato de piridoxal) es esencial para la actividad catalítica de ambas enzimas. Esta reacción generalmente es impulsada por la formación de sales de Schiff y el dopaje de múltiples residuos de aminoácidos. Para GAD67, su sitio activo está en la interfaz de interacción entre las dos cadenas, lo que juega un papel clave en el mantenimiento de su función.Regulación de GAD65 y GAD67 Aunque existe una considerable similitud de secuencia entre los dos genes, GAD65 y GAD67 tienen funciones distintas en el cuerpo. GAD67 sintetiza GABA necesario para la actividad neuronal, mientras que GAD65 se centra en la producción de GABA necesaria para la neurotransmisión. Además, GAD67 se distribuye uniformemente en las células, mientras que GAD65 se concentra principalmente en las terminaciones nerviosas.La estructura de anillo flexible de GAD65 le permite liberar PLP durante el transporte, lo que conduce a la autoinactivación, un fenómeno que no ocurre en GAD67.
La síntesis y regulación de GAD67 y GAD65 se ven afectadas por la etapa de desarrollo y el microambiente celular.
Papel en el sistema nervioso
Ambos homólogos de GAD se encuentran en todos los tipos de sinapsis, incluidas las estructuras sinápticas dendrita-dendrita, axón-soma y axón-dendrita. La evidencia preliminar sugiere que GAD65 es predominante en los sistemas visual y neuroendocrino, mientras que GAD67 es más abundante en las neuronas que están continuamente activas.Papel en la patología
En los últimos años, estudios han descubierto que GAD65 y GAD67 están significativamente disminuidos en los cerebros de pacientes con autismo. Al comparar muestras de cerebro de grupos autistas y de control, se encontró que GAD65 y GAD67 se redujeron en un promedio de 50% y 40% en las cortezas temporal y cerebelosa, respectivamente. Estos cambios pueden afectar significativamente las capacidades cognitivas y motoras de las personas con autismo.Conclusión Aunque GAD65 y GAD67 son enzimas importantes para la producción de GABA, exhiben funciones biológicas y mecanismos reguladores completamente diferentes. Esto no sólo proporciona una perspectiva de investigación potencial en fisiología normal, sino que también revela su asociación con diversas enfermedades neuropsiquiátricas. Una comprensión más profunda de cómo interactúan estas moléculas y cómo se comportan en diferentes condiciones patológicas puede allanar el camino para el desarrollo de nuevos tratamientos.Estos estudios sugieren la importancia del TAG en los trastornos del neurodesarrollo y neuropsiquiátricos y requieren más investigaciones sobre estas enzimas.
¿Significa esto que explorar el potencial de estos misteriosos gemelos nos ayudará a resolver los misterios de muchas enfermedades?
