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¿Cómo cambia la heterocigosidad compuesta el destino de las enfermedades genéticas?
En genética médica, la heterocigosidad compuesta se refiere a la posesión de dos o más alelos recesivos diferentes en un locus específico que puede causar que un gen sea heterocigoto enfermo. En otras palabras, cuando un organismo tiene dos alelos recesivos del mismo gen, pero los dos alelos son diferentes (por ejemplo, ambos alelos pueden estar mutados, pero en sitios diferentes), el organismo es un heterocigoto compuesto. La heterocigosidad compuesta refleja la diversidad de genes mutados en muchos trastornos autorrecesivos; muchos genes que causan enfermedades están mutados varias veces, lo que significa que muchos trastornos ocurren en individuos con dos alelos no relacionados. Estas enfermedades a menudo se conocen en ciertas poblaciones como casos homorecesivos de mutaciones específicas, pero en la forma heterocigótica compuesta, la enfermedad puede ser menos penetrante porque las mutaciones involucradas a menudo se encuentran combinadas en el individuo. pacientes con la forma clásica.
Esto significa que los heterocigotos compuestos tienden a presentar síntomas más adelante en la vida, y los síntomas son relativamente leves.
Aunque durante mucho tiempo se sospecha que los heterocigotos compuestos causan enfermedades genéticas, la confirmación generalizada de este fenómeno no fue posible hasta la década de 1980, porque la tecnología de reacción en cadena de la polimerasa en ese momento hacía difícil amplificar y secuenciar genes. Cómo los heterocigotos compuestos afectan la manifestación y la gravedad de las enfermedades genéticas es una cuestión importante porque la denominación y clasificación de muchas enfermedades genéticas están profundamente influenciadas por su historia. Inicialmente, muchas enfermedades se observaron y clasificaron según las características bioquímicas y la fisiopatología, y el diagnóstico molecular preciso era prácticamente inalcanzable antes de que estuviera disponible el diagnóstico genético.
Muchas enfermedades genéticas son en realidad familias de enfermedades relacionadas que ocurren en las mismas vías metabólicas o en vías metabólicas relacionadas.
Tome la hemocromatosis como ejemplo. Este nombre puede referirse a varias enfermedades genéticas diferentes. El resultado común de estas enfermedades es la absorción excesiva de hierro. Todas estas variantes reflejan fallas en las vías metabólicas relacionadas con el metabolismo del hierro, pero las mutaciones que causan la siderosis hepática pueden ocurrir en diferentes loci genéticos. Aunque la mayoría de los casos de siderosis hepática son homocigotos para las mutaciones más comunes en el gen HFE, persiste la posibilidad de heterocigosidad compuesta en cada locus asociado con esta enfermedad.
Los factores ambientales como el género, la dieta y el comportamiento (como el abuso de alcohol) son determinantes importantes de la variación y el resultado de algunas enfermedades genéticas.
Del mismo modo, en el caso de la siderosis hepática, la penetración de las mutaciones clásicas del HFE es incompleta y se ve afectada por múltiples factores. Por lo tanto, la presencia de heterocigotos compuestos en la siderosis hepática puede ser más común de lo que sugiere el diagnóstico patológico. Algunas enfermedades genéticas reciben nombres más precisos y representan un único punto de falla en una vía metabólica.
Por ejemplo, la
enfermedad de Tay-Sachsy laenfermedad de la ceramida GM2pueden considerarse la misma enfermedad, pero se nombran por separado y representan la activación de la misma enzima. Se requieren diferentes puntos de falla molecular de una subunidad.
En las tres enfermedades, los heterocigotos compuestos también son críticos para la aparición de formas variantes. Por ejemplo, además de la forma infantil clásica de la enfermedad de Tay-Sachs, también puede haber formas juveniles o adultas debidas a heterocigotos compuestos, generalmente porque un alelo causa la forma clásica, mientras que la forma infantil. otro permite cierta actividad residual de la enzima HEXA.
Por poner otro ejemplo, la fenilcetonuria y la drepanocitosis también son representantes de este fenómeno. En el caso específico de estas enfermedades, un individuo que tenga tanto el gen falciforme como otra variante del gen de la beta-globina presentará síntomas independientemente de si los alelos son recesivos. Estos ejemplos demuestran que los heterocigotos compuestos no sólo desempeñan un papel en la aparición de enfermedades genéticas sino que también influyen en las características clínicas que presentan.
A medida que continúa la investigación científica, nuestra comprensión de cómo los heterocigotos compuestos afectan las enfermedades genéticas continúa creciendo. Estos avances no sólo nos ayudarán a comprender y diagnosticar mejor las enfermedades genéticas, sino que también pueden allanar el camino para estrategias de tratamiento y medidas preventivas más efectivas. En el futuro, ¿podremos aprovechar plenamente el potencial de decodificar el genoma para enfrentar los desafíos de diversas enfermedades genéticas causadas por heterocigotos compuestos?
