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¿Qué tan terrible es la señal de parada repentina en el gen?
En la genética, una mutación sin sentido es una mutación puntual que causa la aparición de codones sin sentido en la secuencia de ADN, formando así codones de parada prematuro en el ARNm transcrito, lo que resulta en una función incompleta y potencialmente perdedora del producto proteico sintético.Aunque las mutaciones sin sentido a menudo se consideran dañinas, sus efectos funcionales dependen de múltiples factores, como la posición del codón de parada en el ADN codificado.
Por ejemplo, el efecto de una mutación sin sentido depende de la distancia relativa entre la mutación y el codón de parada original y la extensión de su efecto sobre la subestructura funcional de la proteína.
Alrededor del 10% de los pacientes que enfrentan enfermedades genéticas implican mutaciones sin sentido.Estas mutaciones pueden causar una variedad de enfermedades, incluida la distrofia muscular de Duchenne, la fibrosis quística, la atrofia muscular espinal, el cáncer, las enfermedades metabólicas y las enfermedades neurológicas.La incidencia de mutaciones sin sentido en diferentes genes y tejidos varía, pero el silenciamiento del gen fertilizante ocurre en cada paciente con mutaciones sin sentido.
Ejemplo simple de mutaciones sin sentido
Por ejemplo, supongamos que tenemos la siguiente secuencia de ADN:
ADN: 5′ - ATG ACT CAC CGA GCG CGA AGC TGA - 3 ' ARNm: 5′ - ACU ACU CAC CGA GCG CGA AGC UGA - 3 ' Proteína: N - Met thr su arg ala arg ser stop - c
Como se muestra arriba, esta secuencia de ADN finalmente se transcribe al ARNm y luego se traduce en una secuencia de aminoácidos, y el codón de parada final significa que la traducción se termina aquí.
Posibles resultados de mutaciones sin sentido
mutaciones peligrosas sin sentido
Los resultados de drogas son los resultados más comunes de mutaciones sin sentido que reducen la adaptabilidad general y el éxito reproductivo del organismo.Las mutaciones sin sentido pueden conducir a defectos estructurales o funcionales en el gen que codifica la proteína, causando interferencia a la biología celular.Esto tiene el potencial de tener un impacto negativo en la supervivencia.
Mutación neutral sin sentido
Cuando el efecto de las mutaciones sin sentido no es obvio, lo llamamos una mutación neutral.Esto indica que la mutación no pudo causar cambios significativos en el organismo.
Por ejemplo, si la mutación ocurre antes del codón de parada original, su efecto puede ser pequeño, porque los cambios en el aminoácido no afectan la estructura o función general.
mutaciones realmente sin sentido
Las mutaciones realmente sin sentido que son beneficiosas son raras, lo que puede mejorar la adaptabilidad general y la tasa de éxito reproductivo del organismo.Aunque los beneficios de la introducción temprana de los codones de parada no son propensos a ocurrir, en algunos casos, las mutaciones sin sentido pueden reducir la función de las proteínas nocivas y mejorar la salud.
Métodos para inhibir mutaciones sin sentido
degradación de ARNm mediada por sensación de sentido
Muchos organismos permiten vías de degradación de ARNm mediadas por el sentido, lo que significa que el ARNm que lleva mutaciones sin sentido se degradará antes de traducirse a péptidos no funcionales.
inhibición de tRNA
Otra forma de inhibir el efecto de las mutaciones sin sentido se logra cambiando el ARNt del ARNm de lectura.Estos ARNt se denominan ARNt inhibitorios y pueden realizar un emparejamiento flexible para identificar codones de parada sin sentido, continuando traduciendo proteínas.
mutaciones comunes sin sentido asociadas con la enfermedad
Las mutaciones sin sentido representan aproximadamente el 20% de los reemplazos de un solo nucleótido, lo que generalmente conduce a una disminución en la cantidad de proteína de longitud completa.Muchas enfermedades asociadas con mutaciones sin sentido incluyen fibrosis quística, beta-talasemia y síndrome de lanzador.
Por ejemplo, la mutación G542X de la fibrosis quística es causada por una mutación sin sentido.Estas mutaciones afectan la función de los tejidos u sistemas de órganos, lo que lleva a la producción de diversas enfermedades.
Estrategias tácticas para enfermedades de mutación sin sentido
Para las enfermedades causadas por mutaciones sin sentido, los investigadores están desarrollando tratamientos y métodos diseñados para simular funciones de tipo salvaje, incluida la reducción de la eficiencia de NMD y la promoción de la lectura de codones de parada durante la traducción.Una variedad de tratamientos, como el método sintético de reemplazo de un solo nucleótido que inhibe el ARNt y CRISPR-CAS9, han mostrado potencial en modelos animales.
Sin embargo, la eficacia de los medicamentos aprobados en el mercado, como Ataluren (Transltarna) en ciertas enfermedades, como la distrofia muscular de Duchenne, se ha confirmado, pero sus ensayos clínicos sobre fibrosis quística aún no han alcanzado su punto final primario.
Las consecuencias y los tratamientos potenciales de las mutaciones sin sentido nos han hecho reflexionar: ¿cuántas mutaciones potenciales en nuestros genes afectarán nuestra salud y futuro?
