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El atractivo de los genes transitorios: ¿por qué son clave para las respuestas celulares?
La expresión de IEG ocurre rápidamente en respuesta a señales celulares internas y externas y no requiere la producción de factores de transcripción recién sintetizados.
Los IEG tempranos conocidos actualmente incluyen c-fos, c-myc y c-jun, que tienen homología con oncogenes retrovirales. Estos genes son ampliamente estudiados porque actúan como reguladores tempranos del crecimiento y la diferenciación celular. Sin embargo, un número cada vez mayor de hallazgos indican que los IEG también desempeñan funciones importantes en una variedad de procesos celulares. Por ejemplo, los IEG como Arc/Arg3.1, Zif268 y Homer desempeñan un papel importante en la regulación de la fuerza sináptica de las neuronas.
Mecanismo regulador
La expresión de genes transitorios se activa principalmente por señales internas y externas. El proceso de expresión es rápido y no tiene nada que ver con la síntesis de nuevos factores de transcripción. Las secuencias genéticas de los IEG suelen ser cortas (aproximadamente 19 kb) y muestran una gran cantidad de sitios de unión de factores de transcripción específicos, que proporcionan redundancia para el inicio de la transcripción. La traducción del ARNm de IEG en proteína no se ve afectada por los inhibidores de la síntesis de proteínas, por lo que su rápida expresión también puede atribuirse a la accesibilidad de las secuencias promotoras mediante la acetilación de histonas. Además, la expresión de las proteínas IEG suele ser transitoria debido a la rápida regulación negativa del ARNm y a la mayor degradación de los productos traducidos por las proteasas, lo que hace que las funciones de las IEG en las respuestas celulares sean aún más críticas.
Función
La activación de la transcripción genética es un sistema complejo de cascadas de señalización y el reclutamiento de componentes esenciales como la ARN polimerasa y los factores de transcripción. Los IEG suelen ser los primeros en responder, y muchos genes alcanzan su punto máximo dentro de los 30 minutos posteriores a la estimulación, mientras que los genes que responden de manera tardía pueden tardar entre 2 y 4 horas. Numerosas vías de señalización conducen a la activación de los IEG, que son especialmente importantes en la investigación del cáncer. Como tal, muchos IEG funcionan como factores de transcripción en la regulación de la expresión de genes posteriores o están asociados con cambios en el crecimiento celular.
Aplicaciones de los IEG en neurobiología
La expresión de IEG está estrechamente relacionada con las actividades neuronales, especialmente implicadas en la formación de la memoria, enfermedades neuropsiquiátricas y actividades conductuales. Los genes transitorios en el cerebro están involucrados en una variedad de funciones, modificando la función sináptica al estimular transitoriamente la expresión de factores de crecimiento o proteínas celulares. Se cree que estos cambios son el mecanismo por el cual los recuerdos se almacenan en el cerebro, un concepto basado en rastros de memoria o engramas.
La consolidación de la memoria depende de la expresión rápida de un conjunto de IEG en las neuronas del cerebro.
En los trastornos neuropsiquiátricos, la regulación positiva de ciertos IEG asociados con recuerdos relacionados con el miedo contribuye al desarrollo de una variedad de trastornos, como la esquizofrenia, el trastorno de pánico y el trastorno de estrés postraumático. Se cree que ciertos IEG, como ZNF268 y Arc, están involucrados en el aprendizaje, la memoria y la formación de potenciación a largo plazo. Se ha demostrado que una amplia gama de estimulaciones neuronales inducen la expresión de IEG, abarcando afecciones que van desde la epilepsia sensorial hasta la conductual y la inducida por fármacos.
Potenciales aplicaciones terapéuticas
La investigación sobre IEG no se limita a la ciencia básica sino que también muestra potencial en aplicaciones clínicas. Por ejemplo, los estudios sobre el citomegalovirus humano (HCMV) se han centrado en la regulación de la expresión del gen IE. El HCMV es un virus beta-herpes común que generalmente permanece latente en individuos sanos, pero tiene graves consecuencias para personas con sistemas inmunes comprometidos.
Se cree que atacar IE1 e IE2 es fundamental para regular la patogénesis del HCMV y mantener el virus en un estado latente.
Las terapias antivirales tradicionales, como el ganciclovir, se dirigen a los eventos tempranos del proceso de replicación viral, pero estos enfoques son propensos a la aparición de resistencia a los medicamentos. Por lo tanto, silenciar la expresión de genes IE a través de oligonucleótidos antisentido, interferencia de ARN y métodos de focalización genética se ha convertido en una nueva estrategia terapéutica. Al mismo tiempo, el auge de la tecnología CRISPR ha hecho posible la edición precisa del ADN, que puede eliminar genes necesarios para la transcripción de IE de HCMV y mostrar un potencial más efectivo.
En general, el estudio de genes transitorios no sólo ha ampliado nuestra comprensión de la señalización intracelular, sino que también ha demostrado su importancia en múltiples modelos de enfermedades. En el futuro, valdrá la pena explorar en profundidad cómo estos genes interactúan en diferentes entornos y cómo estas interacciones promueven o ralentizan la progresión de la enfermedad.
