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El equilibrio entre la proliferación y la muerte celular: ¿Cómo regula la vía de señalización del hipopótamo las reglas fundamentales de la vida?
En el crecimiento y desarrollo de los animales, una vía de señalización desempeña un papel clave: la vía de señalización del hipopótamo. Esta vía de señalización no sólo controla el tamaño de los órganos sino que también mantiene las reglas básicas de la vida regulando la proliferación celular y la apoptosis. La vía de señalización del hipopótamo lleva el nombre de uno de sus principales componentes de señalización, la proteína quinasa del hipopótamo (Hpo), cuyas mutaciones pueden provocar un crecimiento excesivo de tejido y un fenotipo similar al del "hipopótamo".
Cómo los órganos dejan de crecer después de alcanzar un cierto tamaño es una cuestión fundamental en la biología del desarrollo.
El crecimiento de los órganos depende de múltiples procesos a nivel celular, incluida la división celular y la muerte programada (es decir, la apoptosis). La vía de señalización del hipopótamo juega un papel importante en la inhibición de la proliferación celular y la promoción de la apoptosis. Como los tumores suelen caracterizarse por una división celular incontrolada, la vía de señalización del hipopótamo se ha vuelto cada vez más importante en el estudio del cáncer humano. Además, la vía de señalización del hipopótamo también desempeña un papel crucial en la autorrenovación y expansión de células madre y células precursoras de tejidos específicos.
Una característica notable de la vía de señalización del hipopótamo es su conservación. Aunque la mayoría de sus componentes se descubrieron por primera vez en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), sus genes homólogos (genes que conservan la misma función en diferentes especies mediante el proceso de especiación) también se descubrieron posteriormente en animales reconocidos. mamíferos. Esto permitió comprender esta vía en Drosophila para ayudar a identificar muchos genes que funcionan como oncogenes o supresores de tumores en mamíferos.
Mecanismo de la vía de señalización del hipopótamo
La vía de señalización del hipopótamo consiste en una cascada de quinasas centrales, en la que Hpo desempeña un papel clave en la fosforilación de la proteína objetivo en estado estacionario Warts (Wts). En Drosophila, la Hpo quinasa pertenece a la familia de proteínas quinasas Ste-20, que regula una variedad de procesos celulares, incluida la proliferación celular, la apoptosis y diversas respuestas al estrés.
Wts activado fosforila e inactiva el coactivador transcripcional Yorkie (Yki), inhibiendo así la proliferación celular.
Wts fosforilado (LATS1/2 en mamíferos) se activa. Misshapen (Msn) y Happyhour (Hppy) son otro grupo de proteínas que actúan sobre Hpo y actúan en paralelo con Hpo para activar Wts. Significativamente, estas quinasas generalmente se consideran reguladoras de la progresión, el crecimiento y el desarrollo del ciclo celular.
Vía de señalización del hipopótamo y cáncer
En Drosophila, la cascada de quinasas implicada en la vía de señalización del hipopótamo también se considera un supresor de tumores, especialmente Yki/YAP/TAZ, que se identificó como un oncogén. YAP/TAZ puede reprogramar células cancerosas para transformarlas en células madre cancerosas. Actualmente, se ha descubierto que la expresión de YAP aumenta en ciertos tipos de cánceres humanos, como el cáncer de mama, el cáncer colorrectal y el cáncer de hígado, lo que puede estar relacionado con el papel de YAP en la superación de la inhibición del contacto.
La inhibición por contacto es una característica básica de control del crecimiento que hace que las células normales dejen de proliferar después de alcanzar un estado saturado en cultivo o in vivo.
Como las células tumorales a menudo pierden sus propiedades inhibidoras del contacto, no pueden someterse a un control de crecimiento correcto y exhiben características de proliferación incontrolada. Vale la pena señalar que las funciones de los componentes de la vía del hipopótamo en el cáncer no son uniformes. Por ejemplo, la inactivación de la vía del hipopótamo puede mejorar los efectos de algunos medicamentos contra el cáncer aprobados por la FDA. Además, los estudios también han señalado que la vía del hipopótamo desempeña un papel en la supresión de la inmunidad contra el cáncer en ratones.
Vía de señalización del hipopótamo como diana farmacológica
Con una comprensión más profunda de la vía de señalización del hipopótamo, cada vez más empresas de biotecnología se centran en ella como un objetivo potencial para medicamentos. Entre ellos, Vivace Therapeutics y Nivien Therapeutics están desarrollando activamente inhibidores de quinasa dirigidos a la vía del hipopótamo para desarrollar nuevas terapias contra el cáncer.
Regulación del tamaño de los órganos humanos
El corazón es el órgano más temprano que se forma durante el desarrollo de los mamíferos. Un corazón de tamaño y función normales es crucial para todo el ciclo de vida de los humanos. Sin embargo, el potencial regenerativo del corazón adulto es limitado y los estudios de la vía del hipopótamo han demostrado su importante papel en la regulación del tamaño del corazón. La activación de coactivadores transcripcionales de proteínas relacionadas con Yes ayuda a mejorar la regeneración cardíaca, un hallazgo que proporciona nuevas ideas para el tratamiento de enfermedades cardíacas.
La vía del hipopótamo también está regulada por señales ascendentes, como el estrés mecánico y el estrés oxidativo en la fisiología cardíaca.
El daño excesivo o la enfermedad del corazón pueden provocar la pérdida de cardiomiocitos, lo que provoca insuficiencia cardíaca, que es una de las causas importantes de morbilidad y mortalidad humana.
En la vía de señalización del hipopótamo, la proteína TAZ del hipopótamo a menudo se confunde con el gen TAZ no relacionado. El nombre oficial de la proteína Hippo TAZ es WWTR1, mientras que los nombres oficiales de MST1 y MST2 son STK4 y STK3 respectivamente. Los símbolos genéticos oficiales se utilizan en bases de datos bioinformáticas, y los cebadores de PCR comerciales o ARNip también utilizan nombres oficiales.
La investigación sobre la vía de señalización del hipopótamo demuestra el arte del equilibrio entre la proliferación y la muerte. ¿Bajo qué circunstancias necesitamos este equilibrio y cómo podemos regular este proceso?
