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El gran avance de 1979: ¿Cómo se descubrió el misterioso proceso de una nueva modificación de proteínas?
En 1979, la comunidad científica se encontró con un descubrimiento revolucionario que abrió un nuevo capítulo en la fosforilación de proteínas. Ese verano, la investigación sobre la actividad quinasa asociada con la proteína T y v-Src en policétidovirus condujo al descubrimiento de la fosforilación de tirosina. Este proceso implica la transferencia de fosfato (PO43−) a residuos de tirosina en las proteínas, principalmente a través de enzimas llamadas tirosina quinasas.
La fosforilación de tirosina es un paso clave en la transducción de señales y la regulación de la actividad enzimática.
Tras este descubrimiento, Src se convirtió en la primera tirosina quinasa, lo que llevó a un rápido aumento en el número de tirosina quinasas conocidas. Con la aparición de la tecnología de secuenciación rápida de ADN y la PCR, se ha multiplicado el descubrimiento de nuevas tirosina quinasas y receptores tirosina quinasas. En 2002, 58 de las 90 tirosina quinasas humanas conocidas son tirosina quinasas receptoras. Al mismo tiempo, 108 proteínas fosfatasas desempeñan el papel de eliminar fosfato, lo que demuestra la relación antagónica entre quinasas y fosfatasas.
El núcleo de la transmisión de señales
Ushiro y Cohen revelaron el papel regulador de la fosforilación de tirosina en los procesos intracelulares en 1980 y mostraron cómo afecta la actividad de la tirosina quinasa en células de mamíferos. Estudios posteriores demostraron que este cambio es la base de la vía de señalización Ras-MAPK. Esta vía de señalización está implicada en la transmisión de señales de proliferación. Sus pasos principales incluyen:
- Unión de factores de crecimiento y receptores
- Dimerización y autofosforilación del receptor
- Acoplamiento de receptores y proteínas adaptadoras del dominio SH2
- Activación de Ras y posterior señalización de MAP quinasa en el genoma
Este proceso de conducción desencadena la transducción de señales de genes a productos, lo que afecta el crecimiento y la reproducción celular.
Categorías y funciones de tirosina quinasa
Las tirosina quinasas se pueden dividir en dos categorías principales: tirosina quinasas receptoras y tirosina quinasas no receptoras. Las tirosina quinasas receptoras tienen un dominio de unión extracelular N-terminal que puede unirse a ligandos activadores; las tirosina quinasas no receptoras son principalmente proteínas solubles intracelulares que se unen a las membranas a través de algunas modificaciones transcripcionales pospermeables.
La proteína tirosina quinasa cataliza la transferencia de gamma-fosfato del ATP a los residuos de tirosina, mientras que la proteína tirosina fosfatasa es responsable de la eliminación de fosfato. Este equilibrio dinámico de liberación y reintroducción de grupos fosfato es fundamental para el crecimiento, la diferenciación y los procesos metabólicos celulares.
Múltiples funciones de la fosforilación de tirosina
En la señalización del factor de crecimiento celular, se requiere la fosforilación de tirosina de ciertas proteínas diana, lo que promueve su actividad enzimática. Bajo la estimulación de factores de crecimiento como EGF, PDGF o FGF, el dominio SH2 correspondiente puede unirse a fosfotirosina específica, promoviendo así la activación de la fosfolipasa C.
La señal temprana de la fosforilación de tirosina puede regular eficazmente la proliferación, migración y adhesión celular.
Además, la fosforilación de tirosina también juega un papel importante en la forma, la adhesión y el movimiento de las células. Por ejemplo, la proteína p140Cap se fosforila rápidamente dentro de los 15 minutos posteriores a que las células se adhieren a los ligandos de integrina. Esta rápida respuesta demuestra el papel central de la fosforilación de tirosina en la regulación del comportamiento celular.
Asociación con enfermedad
Los cambios en la actividad de la tirosina quinasa están estrechamente relacionados con muchas enfermedades, como el cáncer, la diabetes y las infecciones patógenas. Comprender el mecanismo de señalización negativa mediado por CD4 es de gran importancia para estudiar el agotamiento gradual de los linfocitos T CD4+ causado por el VIH. Con la infección por VIH, en el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) similar a células B activado, JAK1 activa las citocinas IL-6 e IL-10 a través de mecanismos reguladores epigenéticos no clásicos, lo que demuestra que las tirosina quinasas desempeñan un papel importante en el proceso de la enfermedad.
Mirando hacia el futuro
El descubrimiento y la comprensión de la fosforilación de tirosina no solo revela procesos biológicos básicos en las actividades de la vida, sino que también abre nuevas posibilidades en la investigación y el tratamiento médicos. A medida que avance la tecnología, nuestra comprensión de este proceso seguirá profundizándose, lo que quizás nos lleve a encontrar soluciones para más enfermedades. Entonces, en futuras exploraciones científicas, ¿podremos descubrir más misterios de la vida y hacer mayores contribuciones a la salud humana?
