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La danza del acoplamiento molecular: ¿Cómo se ajustan elegantemente entre sí las proteínas y los ligandos?
En el campo del modelado molecular, el acoplamiento molecular es un método para predecir la orientación preferida de una molécula en relación con una segunda molécula cuando el ligando y el objetivo se unen para formar un complejo estable. El conocimiento de la orientación preferida se puede utilizar luego para predecir la fuerza de asociación o la afinidad de unión entre dos moléculas, lo que generalmente se logra a través de varias funciones de puntuación. La asociación entre moléculas biológicamente relacionadas, como proteínas, péptidos, ácidos nucleicos, carbohidratos y lípidos, juega un papel central en la transducción de señales. Además, la orientación relativa entre los dos socios de interacción puede influir en el tipo de señal generada (por ejemplo, agonista vs. antagonista). Por lo tanto, el acoplamiento molecular es extremadamente útil para predecir la intensidad y el tipo de señales.
El acoplamiento molecular es uno de los métodos más utilizados en el diseño de fármacos basado en la estructura porque puede predecir las conformaciones de unión de ligandos de moléculas pequeñas a sitios de unión objetivo adecuados.
El acoplamiento molecular puede verse como un problema de "cerradura y llave": encontrar la "llave" con la orientación relativa correcta para abrir la "cerradura". Aquí, la proteína puede considerarse como la "cerradura" y el ligando como la "llave". El acoplamiento molecular se define como un problema de optimización para describir la mejor orientación relativa de los ligandos que se unen a una proteína específica. Sin embargo, debido a que tanto el ligando como la proteína son flexibles, una analogía más apropiada es utilizar la palabra "guante y mano". Durante el proceso de acoplamiento, el ligando y la proteína ajustan sus conformaciones para lograr un "mejor ajuste" general, y el resultado de este ajuste conformacional se denomina "adaptación inducida".
Método de interconexión
Hay dos métodos particularmente populares en la comunidad de acoplamiento molecular. Un enfoque utiliza técnicas de correspondencia para describir proteínas y ligandos como superficies complementarias. El segundo método simula el proceso de acoplamiento real y calcula las energías de interacción por pares entre el ligando y la proteína. Ambos métodos tienen ventajas significativas, pero también ciertas limitaciones.
Complementariedad de formas
El enfoque de complementariedad de formas/coincidencia geométrica describe la proteína y el ligando como un conjunto de características que permiten el acoplamiento. Estas características pueden incluir descripciones de superficies moleculares/superficies complementarias. En este caso, la superficie molecular del receptor puede describirse por su área de superficie accesible al solvente, mientras que la superficie molecular del ligando puede describirse por su descripción de superficie correspondiente. La complementariedad entre estas dos superficies no se limita a la descripción de la coincidencia de formas, sino que también puede ayudar a encontrar posiciones complementarias para el acoplamiento de las moléculas objetivo y ligando.
Simulación
La simulación del proceso de acoplamiento es más complicada. En este método, se mantiene una cierta distancia física entre la proteína y el ligando hasta que el ligando encuentra la mejor posición para entrar en el sitio activo de la proteína después de varios "movimientos". Estos movimientos incluyen cambios de cuerpo rígido, como traslaciones y rotaciones, así como cambios dentro de la estructura del ligando, incluidas rotaciones de ángulos de torsión. Cada movimiento produce un cambio en la energía total, por lo que después de cada movimiento, es necesario calcular la energía total del sistema.
La ventaja obvia de la simulación es que incorpora fácilmente la flexibilidad del ligando, mientras que las técnicas de complementariedad de formas deben utilizar métodos inteligentes para incorporar esta flexibilidad.
Evaluación de atraque
La interdependencia entre las muestras y las funciones de puntuación para el acoplamiento molecular afectará la capacidad de las técnicas de acoplamiento para predecir poses factibles o afinidades de unión de nuevos compuestos. Por lo tanto, a menudo es necesario evaluar los protocolos de acoplamiento (cuando hay datos experimentales disponibles) para determinar su poder predictivo. La precisión del acoplamiento generalmente se evalúa calculando los puntajes de coincidencia o obteniendo información sobre los potenciadores de las moléculas de unión conocidas.
El desarrollo de muchos métodos computacionales hará que el proceso de construcción de acoplamiento molecular sea más confiable y preciso.
Entonces, a medida que la tecnología avanza y el poder de cómputo aumenta, ¿cómo seguirá la tecnología de acoplamiento molecular mejorando nuestra comprensión y aplicación del diseño de fármacos en el futuro?
