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El poder oculto de los factores de crecimiento: ¿Cómo hacer que RTK desencadene una reacción en cadena de señalización celular?
Los receptores tirosina quinasas (RTK) son receptores de alta afinidad en la superficie celular, responsables de recibir una variedad de factores de crecimiento peptídicos, citoquinas y hormonas. Según investigaciones sobre el genoma humano, se han identificado 90 genes únicos de tirosina quinasa, 58 de los cuales codifican receptores de tirosina quinasa. Los RTK no sólo son reguladores clave de los procesos celulares normales, sino que también desempeñan un papel importante en el desarrollo y la progresión de diversos cánceres.
La mutación de los receptores tirosina quinasas puede provocar la activación de reacciones en cadena de señalización y tener múltiples efectos sobre la expresión de proteínas.
Estructura y función de los RTK
La mayoría de los RTK son receptores de una sola subunidad, pero algunos receptores existen en complejos multiméricos, como en el receptor de insulina, que forma un dímero unido por enlaces disulfuro en presencia de insulina. Cada monómero posee una región transmembrana hidrofóbica que consta de 25 a 38 aminoácidos, así como una región N-terminal extracelular y una región C-terminal intracelular. La región N-terminal extracelular contiene una variedad de elementos conservados, como regiones similares a inmunoglobulina (Ig) o regiones similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF), y estas características son únicas de cada subfamilia RTK.
La región C-terminal intracelular muestra la mayor conservación y contiene la región catalítica responsable de la actividad quinasa, que permite al receptor catalizar su propia autofosforilación y fosforilación de tirosina de sustratos RTK posteriores.
Mecanismo de transducción de señales
Cuando los factores de crecimiento se unen al dominio extracelular de las RTK, desencadenan la dimerización de las RTK adyacentes y activan rápidamente el dominio quinasa citoplasmático de la proteína. En este punto, el propio receptor se convertirá en el primer sustrato de la red de quinasas y sufrirá autofosforilación. Esta fosforilación cambia la estructura del receptor, proporcionando sitios de unión para otras proteínas que contienen dominios de homología Src 2 (SH2) y de unión a fosfotirosina (PTB), iniciando así varias vías de transducción de señales.
La activación de RTK puede iniciar múltiples vías de transducción de señales simultáneamente, lo que las hace cruciales en la regulación de la proliferación, diferenciación y otros procesos celulares.
Diferencias familiares RTK
Los RTK se pueden dividir en varias familias, incluido el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) y el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR). Por ejemplo, una señalización insuficiente de la familia EGFR conduce al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, mientras que una señalización excesiva de EGFR conduce a la formación de una variedad de tumores sólidos.
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un factor importante que promueve la proliferación de células endoteliales y la permeabilidad vascular, y su receptor VEGFR media en casi todas las respuestas celulares conocidas que interactúan con VEGF.
Mecanismo regulatorio de RTK
Las vías de señalización del receptor tirosina quinasa están estrictamente reguladas por múltiples mecanismos de retroalimentación positiva. Debido a que los RTK coordinan numerosas funciones celulares, una señalización excesiva o insuficiente puede provocar una disfunción celular grave, como cáncer y fibrosis. Las proteínas tirosina fosfatasas (PTP) pueden interrumpir la transmisión de señales al desfosforilar las RTK activadas, y algunas PTP pueden regular positivamente la transducción de señales y promover la proliferación celular.
Herstatin es un autoinhibidor que puede interferir con la función del receptor de la familia ErbB, reduciendo así la proliferación celular y la actividad de señalización.
RTK en farmacoterapia
Debido a su importante papel en una variedad de anomalías celulares, incluido el cáncer, las enfermedades degenerativas y las enfermedades cardiovasculares, las RTK se han convertido en objetivos ideales para la terapia farmacológica. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha aprobado varios medicamentos contra el cáncer dirigidos a las RTK, como Herceptin, que se une a la región extracelular de las RTK y se usa para tratar el cáncer de mama que sobreexpresa HER2.
¿Cómo podemos utilizar las propiedades de estos receptores para desarrollar opciones de tratamiento más específicas y efectivas para mejorar los tratamientos contra el cáncer existentes?
