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La magia oculta en las bacterias: ¿Cómo las DD-transpeptidasas se convirtieron en objetivos tan importantes para los antibióticos?
En la batalla contra los antibióticos, los científicos están trabajando duro para encontrar nuevas armas para combatir las bacterias resistentes a los medicamentos. Uno de los objetivos más notables es la DD-Transpeptidasa, una enzima bacteriana clave responsable de sintetizar la pared celular bacteriana y estrechamente asociada con la producción de antibióticos β-lactámicos como la penicilina. ¿Cómo es que esta enzima se convierte en un objetivo tan importante para los antibióticos? Este artículo le llevará más profundamente a esta fascinante interacción.
¿Qué es la DD-transpeptidasa?La DD-transpeptidasa es una enzima bacteriana que cataliza la transferencia de un grupo D-alanina desde el donante carbonilo de R-L-αα-D-alanina-D-alanina a la serina en su sitio activo y de allí al aceptor final. Esta reacción es crucial en la síntesis de la pared celular bacteriana, particularmente en el proceso de reticulación de las cadenas de peptidoglicano. La penicilina se une irreversiblemente a la DD-transpeptidasa formando un intermedio de penicilinasa altamente estable, inhibiendo así su actividad.
Debido a la interacción de la penicilina con la transpeptidasa, esta enzima también se conoce como proteína de unión a la penicilina (PBP).
Mecanismo de la DD-transpeptidasa
El mecanismo de las DD-transpeptidasas es similar a la reacción de hidrólisis de la familia de la tripsina. La reacción de reticulación consta de dos pasos. En primer lugar, se rompe el enlace D-alanina-D-alanina del precursor peptídico, liberándose la D-alanina en el extremo carboxilo terminal y formándose un intermedio acil-enzima. Luego, este intermedio se escinde y se forma un nuevo enlace peptídico en un segundo paso. La transferencia de protones durante la reacción es el núcleo del debate sobre el mecanismo. Aunque todavía no se han aclarado los ácidos y bases catalíticos específicos, esto demuestra la complejidad de la DD-transpeptidasa.
Estructura de la DD-transpeptidasa
Las DD-transpeptidasas pertenecen a la superfamilia de las penicillil-serina transferasas y tienen un motivo conservado SxxK característico. Estos motivos tienen funciones claves en la estructura de la proteína y están agrupados en el centro catalítico. Tomando como ejemplo la DD-transpeptidasa del actinomiceto K15, su estructura consiste en una única cadena polipeptídica con dos dominios. La ranura catalítica de la enzima contiene el cuarteto crítico de Ser35, Thr36, Thr37 y Lys38, que trabajan juntos para realizar funciones catalíticas.
La enzima se llama DD-transpeptidasa porque el enlace peptídico vulnerable del donante de carbonilo se extiende en forma D.
Funciones biológicas y su relevancia en la enfermedad
Casi todas las bacterias poseen al menos una o más serina DD-peptidasas monofuncionales. En la investigación de antibióticos, la DD-transpeptidasa se considera un excelente objetivo farmacológico porque es esencial para la supervivencia bacteriana, es accesible en el espacio extracelular bacteriano y no tiene equivalente en las células de mamíferos. Esto hace que la DD-transpeptidasa sea un objetivo importante para los antibióticos β-lactámicos.
Mecanismo de acción de los antibióticos β-lactámicos
Los antibióticos β-lactámicos inhiben competitivamente la actividad de la DD-transpeptidasa, impidiéndole completar la síntesis de la pared celular. Al imitar la secuencia D-alanina-D-alanina, las β-lactáminas se unen a estas enzimas, inhibiendo el proceso catalítico normal e iniciando así la lisis y muerte de las células bacterianas. Este proceso puede considerarse un tema importante en la resistencia bacteriana a los fármacos.
Futuras direcciones de investigación
La comunidad científica está explorando más a fondo cómo optimizar los antibióticos para superar la resistencia bacteriana. Investigaciones futuras sobre las DD-transpeptidasas pueden revelar más información sobre los mecanismos de resistencia bacteriana y ayudar a desarrollar antibióticos nuevos y más efectivos. Sin embargo, todavía quedan muchos desafíos desconocidos en este campo que esperan que resolvamos. ¿Se pueden encontrar nuevos medicamentos para superar la resistencia bacteriana y mejorar la salud humana?
