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El misterio del gen KRAS: ¿Por qué este pequeño gen puede cambiar el destino del cáncer?
Gen KRAS, este pequeño gen juega un papel vital en la investigación del cáncer. Proporciona instrucciones para producir la proteína K-Ras, que es parte de la vía de señalización RAS/MAPK y es capaz de transmitir señales desde el exterior de la célula hasta el núcleo celular. Esta señal puede indicar a las células que crezcan, se dividan o maduren. KRAS se identificó originalmente a partir del virus del sarcoma de rata Kirsten, de ahí el nombre. Cuando está presente en el genoma de la célula, se denomina protooncogén y se expresa fuertemente en muchos tipos de cáncer.
El gen KRAS es una GTPasa que convierte el trifosfato de guanosina (GTP) en difosfato de guanosina (GDP), un proceso que activa y desactiva eficazmente la proteína K-Ras.
Función KRAS
KRAS actúa como un interruptor molecular de las células, controlando la transmisión de varias señales celulares. Cuando KRAS se une a GTP, se activa y recluta otras proteínas de señalización importantes, como c-Raf y PI3-quinasa. Las anomalías en este proceso pueden conducir al desarrollo de tumores, especialmente en pacientes con ciertos tipos de cáncer (como el de pulmón, de mama y de colon).
Importancia clínica: mutaciones y cáncer
Las mutaciones de KRAS están asociadas con el desarrollo de una variedad de neoplasias malignas, incluido el adenocarcinoma de pulmón, el cáncer de páncreas y el cáncer colorrectal. Estas mutaciones a menudo son causadas por sustituciones de un solo aminoácido o nucleótido, lo que lleva a una activación anormal de la proteína KRAS. En el cáncer colorrectal específicamente, las mutaciones en KRAS afectan la forma en que los pacientes responden a tratamientos específicos, como los inhibidores de EGFR.
Asociación de KRAS con diferentes tipos de cáncer Cáncer colorrectalEn el cáncer colorrectal, las mutaciones de KRAS pueden predecir tasas de respuesta bajas a medicamentos contra el cáncer como Cetuximab y Panitumumab, lo que afecta la selección del tratamiento.
En el cáncer colorrectal, la secuencia en la que ocurren las mutaciones de KRAS es fundamental. En general, las mutaciones de KRAS pueden hacer que los tumores se vuelvan más agresivos a partir de lesiones benignas, especialmente cuando ocurren después de mutaciones de APC. Estas mutaciones afectan significativamente el resultado del tratamiento y el pronóstico del paciente.
Cáncer de pulmónLa presencia de mutaciones de KRAS en pacientes con cáncer de pulmón suele ser mutuamente excluyente con las mutaciones de EGFR. Los estudios han demostrado que la tasa de respuesta a los inhibidores de EGFR en pacientes con mutaciones KRAS es inferior al 5%. Estas mutaciones no sólo afectan la expresión de KRAS, sino también la expresión de otros genes relacionados, lo que afecta aún más el pronóstico del paciente.
Cáncer de páncreasEn el adenocarcinoma ductal pancreático, las mutaciones KRAS están presentes en más del 90% de los casos. Aunque Sotorasib es el único fármaco aprobado para la mutación KRAS G12C en el mercado, actualmente no existen fármacos eficaces para la mutación G12D.
Detección de KRASA medida que profundizamos nuestra comprensión de las mutaciones de KRAS, las pruebas de KRAS se vuelven cada vez más importantes, especialmente en las decisiones de tratamiento para pacientes con cáncer colorrectal. La FDA ha aprobado varias pruebas para ayudar a los médicos a identificar a los pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento con inhibidores de EGFR.
Potencial como diana terapéutica
Debido al papel clave que desempeñan las mutaciones de KRAS en muchos tipos de cáncer, se ha convertido en un objetivo terapéutico importante. Sin embargo, el desarrollo de fármacos para KRAS está limitado por la alta afinidad de GTP y GDP, lo que dificulta el desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas.
La mutación G12C de KRAS ha promovido el desarrollo de nuevos inhibidores, como la exitosa aprobación de Sotorasib, lo que indica el potencial terapéutico de KRAS como diana.
A medida que la investigación sobre el cáncer continúa profundizándose, el papel del gen KRAS ha recibido cada vez más atención. No se trata sólo de una única mutación genética, sino de un factor clave que afecta el destino de muchos cánceres. Entonces, ¿estamos listos para una nueva ronda de revolución en el tratamiento del cáncer liderada por KRAS?
