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El secreto detrás de la enzima milagrosa: ¿Por qué la glutamato deshidrogenasa es esencial para su salud?
La glutamato deshidrogenasa (GLDH, GDH) es una enzima que se puede encontrar en las mitocondrias tanto de procariotas como de eucariotas. Además de producir α-cetoglutarato, la reacción catalizada por esta enzima también produce amoníaco. En los eucariotas, este amoníaco generalmente se procesa como sustrato en el ciclo de la urea. En los mamíferos, la conversión de α-cetoglutarato a glutamato no ocurre normalmente porque el equilibrio de la glutamato deshidrogenasa favorece la producción de amoníaco y α-cetoglutarato.
En el cerebro, la relación NAD+/NADH promueve la desaminación oxidativa (es decir, la conversión de glutamato en α-cetoglutarato y amoníaco).
Esta enzima funciona de forma diferente en los microorganismos: asimila el amoniaco en aminoácidos, que son metabolizados por el glutamato y la aminotransferasa. En las plantas, la acción de la glutamato deshidrogenasa mostrará diferentes respuestas direccionales dependiendo del ambiente y la presión. Cuando las plantas transgénicas expresan GLDH microbiana, tienen mayor tolerancia a los herbicidas, a la escasez de agua y a las infecciones por patógenos, y su valor nutricional aumenta. Esto hace que la glutamato deshidrogenasa sea un vínculo clave en las vías catabólicas y anabólicas celulares y, por lo tanto, sea omnipresente en los eucariotas.
En los humanos, los genes relacionados se denominan GLUD1 (glutamato deshidrogenasa 1) y GLUD2 (glutamato deshidrogenasa 2), y hay al menos cinco pseudogenes GLDH en el genoma humano.
Aplicaciones clínicas
La GLDH se puede medir en laboratorios médicos para evaluar la función hepática. Los niveles elevados de GLDH sérico indican daño hepático y la GLDH juega un papel importante en el diagnóstico diferencial de la enfermedad hepática, especialmente en combinación con aminotransferasas. Dado que la GLDH está presente principalmente en las mitocondrias, es casi indetectable en enfermedades hepáticas inflamatorias sistémicas como la hepatitis viral.
Algunas enfermedades hepáticas caracterizadas por necrosis hepatocelular, como la lesión hepática tóxica o la enfermedad hepática hipóxica, suelen ir acompañadas de niveles elevados de GLDH sérica. Si existen al mismo tiempo niveles extremadamente altos de aminotransferasa, la GLDH desempeñará un papel importante para distinguir la hepatitis viral aguda de la necrosis hepática tóxica aguda o la enfermedad hepática anóxica aguda. GLDH también se puede utilizar para medir la seguridad de los medicamentos en ensayos clínicos.
El inmunoensayo enzimático (EIA) para GLDH se puede utilizar como herramienta de detección para pacientes con infección por Klebsiella.
Cofactores
NAD+ (o NADP+) es un cofactor en la reacción de la glutamato deshidrogenasa, que produce α-cetoglutarato y amoníaco como subproductos. Dependiendo del cofactor utilizado, las glutamato deshidrogenasas se pueden dividir en las siguientes tres categorías:
EC 1.4.1.2: L-glutamato + H2O + NAD+ ⇌ 2-cetoglutarato + NH3 + NADH + H+
EC 1.4.1.3: L-glutamato + H2O + NAD(P)+ ⇌ 2-cetoglutarato + NH3 + NAD(P)H + H+
EC 1.4.1.4: L-glutamato + H2O + NADP+ ⇌ 2-cetoglutarato + NH3 + NADPH + H+
El papel de los flujos de nitrógeno
En animales y microorganismos, la incorporación de amoniaco se logra mediante la acción de la glutamato deshidrogenasa y la glutamina sintetasa. El glutamato juega un papel central en el flujo de nitrógeno en mamíferos y microorganismos, actuando como donante y aceptor de nitrógeno.
Regulación de la glutamato deshidrogenasa
En los humanos, la actividad de la glutamato deshidrogenasa está regulada por la ADP-ribosilación, una modificación covalente realizada por el gen SIRT4. Cuando la restricción calórica y la glucosa en sangre son bajas, esta regulación se relaja para aumentar la producción de α-cetoglutarato, haciéndolo disponible para el ciclo de Krebs y, en última instancia, para la producción de ATP.
En los microorganismos, la actividad está controlada por la concentración de amoníaco y los iones de rubidio cognados, que alteran la Km de la enzima (constante de Michaelis) al unirse al sitio alostérico de GLDH.
En las células β secretoras de insulina, la ADP-ribosilación es particularmente importante para la regulación de la glutamato deshidrogenasa. Cuando la relación ATP:ADP aumenta, las células beta secretan más insulina y este aumento en la relación está relacionado con la producción de α-cetoglutarato a partir de la descomposición de aminoácidos por GLDH. SIRT4 es esencial para regular la secreción de insulina y controlar los niveles de azúcar en sangre.
La glutamato deshidrogenasa del hígado bovino fue regulada por nucleótidos a finales de la década de 1950 y principios de la de 1960, un fenómeno descrito en detalle por Karl Frieden. Además de describir los efectos de nucleótidos como ADP, ATP y GTP, también detalló los diferentes comportamientos cinéticos entre NADH y NADPH. Esto la convirtió en una de las primeras enzimas en mostrar lo que más tarde se describió como comportamiento alostérico. Con el tiempo, los investigadores han utilizado diversos métodos de prueba para identificar algunos aminoácidos que desde hace tiempo se sabe que activan las transaminasas, como la L-leucina.
Estos hallazgos nos hacen reflexionar sobre el impacto de la glutamato deshidrogenasa en nuestra salud y cómo esta asombrosa enzima volverá a cambiar nuestra comprensión del papel clave de las cadenas metabólicas biológicas. ¿Tendrán estos enfoques un mayor impacto en la salud humana en el futuro? ¿Hacer una mayor contribución?
