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El secreto de la fase S: ¿cómo deciden las células cuándo entrar en la replicación del ADN?
En el ciclo celular, la fase S se considera una etapa crítica para la replicación del ADN, un proceso que ocurre entre las fases G1 y G2. La forma de replicar con precisión el genoma es un factor importante para el éxito de la división celular, por lo que la progresión de la fase S está estrictamente regulada y preservada.
La entrada de las células a la fase S está controlada por el punto de restricción G1 (R), y las células se comprometerán a continuar durante el resto del ciclo celular solo si los nutrientes y las señales de crecimiento son suficientes.
Una vez que la célula ha pasado este punto, continuará entrando en la fase S sin importar cuán desfavorables sean las condiciones ambientales. Este proceso de transición es irreversible y está controlado por una serie de vías moleculares que promueven cambios rápidos y unidireccionales en el estado celular.
Por ejemplo, el crecimiento de células de levadura desencadena la acumulación de la ciclina Cln3, que forma un complejo con la quinasa dependiente de ciclina CDK2 para promover la expresión de los genes de la fase S.
También existen mecanismos reguladores similares en las células de mamíferos. Al recibir señales de crecimiento externas en la fase G1, la ciclina D se acumula gradualmente y forma un complejo con CDK4/6. El complejo ciclina D-CDK4/6 activado libera el factor de transcripción E2F, inicia la expresión de los genes de la fase S y promueve además la liberación de E2F, formando un ciclo de retroalimentación positiva.
Inicio de la replicación del ADNDurante las fases M y G1, las células ensamblan complejos de prereplicación inactivos (pre-RC) en los orígenes de replicación del genoma. Durante la fase S, la célula convierte estos complejos de proreplicación en horquillas de replicación activas, iniciando la replicación del ADN. Este proceso depende de las actividades quinasas de Cdc7 y de varias CDK de la fase S, que aumentan al entrar en la fase S.
A medida que Cdc7 y las CDK de la fase S fosforilan sus respectivos sustratos, un segundo conjunto de factores de replicación se unen al complejo de prerreplicación. La unión estable hace que la helicasa MCM abra una pequeña porción del ADN paterno y reclute proteínas de unión al ADN monocatenario. (como RPA) y prepararse para la carga de la ADN polimerasa replicativa y la abrazadera deslizante PCNA.La activación del complejo de prereplicación es un proceso estrechamente regulado y altamente secuenciado.
Reestablecimiento de la estructura organizacional
Durante la fase S, las histonas libres sintetizadas por la célula se incorporan rápidamente a nuevos nucleosomas. Este proceso está estrechamente asociado con la horquilla de replicación y ocurre inmediatamente antes y después del complejo de replicación. Detrás de la horquilla de replicación, la reorganización de los nucleosomas viejos está mediada por factores de ensamblaje de cromatina (CAF) que están vagamente asociados con las proteínas de replicación.
Punto de control de daños en el ADNEste proceso no utiliza completamente el mecanismo semiconservativo observado en la replicación del ADN, y los experimentos de etiquetado muestran que la replicación de nucleosomas es principalmente conservadora.
Durante la fase S, la célula revisa continuamente su genoma para detectar anomalías. Cuando se detecta daño en el ADN, se inician tres “vías de control” clásicas de la fase S que retrasan o impiden la progresión del ciclo celular. Estas vías no sólo promueven la reparación del ADN sino que también evitan que las células entren en mitosis cuando es necesario.
Por ejemplo, las quinasas ATR y ATM activas pueden detener la progresión del ciclo celular al promover la degradación de CDC25A.
Estudios recientes han demostrado que el suministro anormal de histonas y los problemas con el ensamblaje de nucleosomas también pueden afectar la progresión de la fase S. Cuando las histonas libres son deficientes en las células de Drosophila, la fase S se prolonga y las células quedan detenidas permanentemente en la fase G2.
Estos sorprendentes hallazgos revelan la complejidad del funcionamiento interno de la fase S y su interacción con el entorno celular, y plantean preguntas sobre cómo las células toman decisiones rápidas en un entorno que cambia rápidamente.
En el futuro del estudio de la biología celular, ¿podemos obtener una comprensión más profunda de cómo las células controlan con precisión sus ciclos de vida y aplicar este conocimiento al campo médico?
