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La sorprendente influencia de CCL18: ¿Cómo regula esta citocina la tolerancia inmunitaria?
CCL18, como citocina pequeña, pertenece a la familia de los quimioatrayentes CC. Aunque sus funciones se han estudiado intensamente en el laboratorio, sus efectos fisiológicos en los organismos vivos son difíciles de describir en detalle. Esto se debe a que no existen proteínas similares para estudiar en roedores. Con el reciente descubrimiento de un receptor CCL18 humano, los científicos podrán comprender mejor el papel de esta molécula en el cuerpo.
La producción de CCL18 es impulsada principalmente por las células presentadoras de antígenos del sistema inmune innato, como las células dendríticas, los monocitos y los macrófagos.
Estructura de genes y proteínas
La estructura del gen CCL18 es similar a la de CCL3, ubicado en el cromosoma 17, y está estrechamente relacionado con otras proteínas inflamatorias de los macrófagos. Este gen consta de tres exones y dos intrones, pero a diferencia de otros quimioatrayentes, CCL18 contiene dos pseudoexones en el primer intrón. La presencia de estos pseudoexones sugiere que CCL18 evolucionó a partir de un evento de fusión genética con un gen codificador de proteína similar a CCL3 y adquirió funciones diferentes debido a mutaciones acumuladas.
CCL18 es una proteína de 89 aminoácidos con una secuencia señal peptídica de 20 aminoácidos que se escinde en una proteína madura de 69 aminoácidos en el retículo endoplásmico.
Fuente
CCL18 es producido principalmente por células presentadoras de antígenos del sistema inmune innato. Estas células incluyen células dendríticas, monocitos y macrófagos; no se ha encontrado que ninguna célula T o célula B produzca CCL18. Su producción está regulada positivamente por IL-10, IL-4 e IL-13, citocinas que promueven respuestas de T-helper 2, mientras que IFN-gamma inhibe la producción de CCL18. Cabe destacar que la CCL18 expresada normalmente está altamente concentrada en los pulmones, lo que sugiere que juega un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis.
Función de atrayente químico
Como citocina especial, CCL18 participa en la movilización de células inmunes, específicamente atrayendo células T ingenuas, células T reguladoras, células T colaboradoras 2 y otras células relacionadas con el sistema inmune. Sorprendentemente, las células T reguladoras atraídas por CCL18 no expresan FoxP3 tanto como las células T reguladoras tradicionales, sino que inhiben la función de las células T efectoras y secretan IL-10 de una manera no específica del antígeno.
Receptores
El receptor CCL18 se considera tradicionalmente un receptor acoplado a proteína G (GPCR). Sin embargo, durante mucho tiempo la comunidad científica no identificó sus receptores fisiológicos hasta hace poco, cuando se propusieron tres posibles receptores: PITPNM3, GPR30 y CCR8. Vale la pena señalar que PITPNM3 solo se expresa en células de cáncer de mama y no está relacionado con las células T y B, lo que hace que desempeñe un papel importante en la transducción de señales del cáncer.
Función de efecto
CCL18 tiene diversas funciones, incluida la promoción de la activación y la tolerancia inmunitaria y el mantenimiento de la homeostasis. Especialmente en el asma alérgica y otras enfermedades de hipersensibilidad, la expresión de CCL18 aumenta significativamente y desempeña un papel indispensable en la respuesta de los linfocitos T colaboradores tipo 2.
Activación Inmunológica Se ha demostrado que el CCL18 potencia potencialmente la actividad del sistema inmunológico en casos de asma y reacciones alérgicas y, como adyuvante en las vacunas contra la malaria, también ha demostrado su importancia para atraer células inmunes.Inmunosupresión
Además de sus efectos inmunoestimulantes, CCL18 también exhibe potentes funciones inmunosupresoras. Puede inducir a las células dendríticas inmaduras a diferenciarse en células dendríticas inhibidoras que pueden producir CCL18 y transformar a los macrófagos en tipo M2, promoviendo aún más la supresión y reparación inmunitaria.
Afectación por enfermedad
CCL18 desempeña un papel clave en la expresión anormal de muchas enfermedades. Por ejemplo, en el cáncer de mama, CCL18 promueve la metástasis de las células cancerosas al unirse a PITPNM3. En enfermedades autoinmunes y alérgicas, como el asma y la artritis, la expresión de CCL18 aumenta significativamente y está estrechamente relacionada con los síntomas del paciente.
Frente a la complejidad de la regulación interna del organismo, ¿se convertirá CCL18 en un nuevo objetivo para la inmunoterapia futura?
