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La maravilla del gen Hedgehog: ¿cómo determina el plan corporal de las moscas de la fruta?
En el campo de la biología del desarrollo, a menudo nos enfrentamos a una pregunta fundamental: ¿cómo un huevo relativamente simple se convierte en una estructura corporal compleja y ordenada? Esta pregunta condujo a una investigación en profundidad sobre el gen Hedgehog (Hh), una vía de transducción de señales que afecta la diferenciación de las células embrionarias y es esencial para garantizar el desarrollo normal de los organismos.
La vía de señalización Hedgehog juega un papel importante en el desarrollo animal y está presente en todos los animales bilaterales.
El gen Hedgehog es esencial para el desarrollo de la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster). Estudios han descubierto que las larvas de la mosca de la fruta que carecen del gen Hh adoptan una forma parecida a la de un erizo, lo que le da al gen su nombre. El gen Hh está clasificado como parte de un grupo de "genes de polaridad de segmento" que tienen un papel importante en el establecimiento de la base del plan corporal de la mosca de la fruta. Este proceso continúa desempeñando un papel importante durante el desarrollo embrionario y la morfogénesis posterior.
En comparación con las moscas de la fruta, los mamíferos tienen tres homólogos de Hedgehog, a saber, Desert (DHH), Indian (IHH) y Sonic (SHH). De estos, Sonic Hedgehog es el más estudiado y también es importante en el desarrollo embrionario en vertebrados. Los ratones con una función anormal de la vía Hedgehog tienen órganos como el cerebro, los huesos, los músculos, el tracto gastrointestinal y los pulmones que no pueden desarrollarse normalmente, lo que ha atraído la atención generalizada de los científicos.
Los estudios han demostrado que la vía de señalización Hedgehog también juega un papel importante en la regulación del mantenimiento y la regeneración de las células madre adultas.
En la década de 1970, Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus lograron aislar el gen que afecta el desarrollo del eje anteroposterior del cuerpo de Drosophila mediante mutagénesis de saturación. Su investigación sentó las bases de la biología evolutiva del desarrollo y fue galardonada con el Premio Nobel en 1995. Posteriormente, se estableció que el gen Hedgehog era uno de los genes clave que afectan la forma y la estructura corporal de las moscas de la fruta.
El mecanismo de funcionamiento de la vía de señalización Hedgehog es bastante complejo e involucra numerosas proteínas intracelulares. Un ejemplo típico en Drosophila es que la proteína Hh se une a la proteína Patched (PTCH) en la superficie celular y, en ausencia de la proteína Hh, PTCH inhibe la actividad de Smoothened (SMO). Cuando Hh se une a PTCH, libera SMO, inicia la transducción de señales posteriores y, en última instancia, regula la transcripción de genes posteriores.
Durante el desarrollo, la interacción entre las señales de Hedgehog y Wingless forma demarcaciones claras en el embrión, lo que no solo afecta la segmentación del cuerpo de la mosca de la fruta, sino que también afecta la formación de extremidades, ojos, cerebro, gónadas, desarrollo del tracto intestinal y respiratorio. . El erizo también desempeña funciones importantes en los organismos adultos, incluida la promoción de la proliferación de células principales.Cuando Hh se encuentra fuera de una célula, su presencia puede afectar de forma efectiva a las células vecinas. Este efecto local es una de las principales funciones de Hedgehog.
La activación anormal de la vía Hedgehog está asociada con el desarrollo de muchos tipos de cáncer. Muchos estudios han señalado que la vía Hedgehog juega un papel en la promoción de la formación de tumores en múltiples órganos como el cerebro, los pulmones, la mama, la próstata y la piel. En particular, el carcinoma de células basales está altamente correlacionado con la señalización de Hedgehog, y se han encontrado en pacientes inactivación del inhibidor de la vía Hh, PTCH, y mutaciones de activación del agonista SMO.
Por lo tanto, se están desarrollando muchos medicamentos para interferir específicamente con la vía Hedgehog como terapias efectivas contra el cáncer.
La relación entre la vía Hedgehog y el cáncer sigue siendo compleja; sin embargo, está claro que la activación anormal de la vía puede conducir a la proliferación e invasión de células tumorales. En ensayos clínicos relevantes, los inhibidores de la vía de señalización de Hedgehog, como Vismodegib y Sonidegib, han sido aprobados para el tratamiento del carcinoma de células basales, pero con el uso de estos medicamentos han surgido efectos secundarios y resistencia a los medicamentos, y existe una necesidad urgente de desarrollar nuevos drogas.
Al repasar toda la investigación sobre la vía de señalización de Hedgehog, no podemos evitar preguntarnos: ¿Qué inspiración y lecciones tiene la evolución de esta vía de señalización para nuestra comprensión de los principios básicos del desarrollo biológico?
