Language
Country/Area
No result found
Descubriendo la señalización Fas: ¿Cómo afecta a la terapia del cáncer?
En la regulación del sistema inmune, no se puede ignorar el papel del ligando Fas (FasL o CD95L). Como proteína transmembrana de clase II expresada en una variedad de tipos de células, FasL puede unirse a su receptor Fas y promover el proceso de apoptosis celular. El impacto de este complejo mecanismo de transducción de señales en el tratamiento del cáncer nos hace pensar profundamente en su potencial valor aplicativo.
Características estructurales
FasL pertenece a la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNFSF) y su estructura es un trímero compuesto por tres polipéptidos idénticos. FasL tiene un dominio citoplasmático largo, una región de varilla y una región transmembrana, y posee un dominio de homología de TNF que juega un papel importante en la homotrimerización. Esta característica estructural le permite unirse eficazmente al receptor Fas e iniciar la vía de transducción de señales.
Interacciones entre receptoresEl receptor Fas (FasR o CD95) es el miembro más estudiado de la familia de receptores de muerte. FasR se encuentra en el cromosoma 10 en los humanos y se ha descrito que tiene ocho variantes de empalme que se traducen en siete proteínas homólogas diferentes. Las funciones de estos homólogos están estrechamente relacionadas con los estados de enfermedad.
Señalización celular y mecanismosDcR3 (receptor señuelo 3) es un receptor señuelo recientemente descubierto de la superfamilia del factor de necrosis tumoral, que puede unirse a FasL y sus análogos pero no tiene capacidad de transducción de señales.
La activación de la vía de señalización de Fas se produce principalmente a través de la interacción entre el receptor Fas y el ligando Fas. Cuando FasL anclado a la membrana se une a FasR en las células vecinas, se forma el complejo de señalización inductor de muerte (DISC). A continuación, la proteína FADD se une al receptor Fas a través de su dominio de muerte y promueve la activación de enzimas apoptóticas.
La caspasa-8 activada se libera en el citoplasma, promoviendo otros procesos apoptóticos, como la degradación del ADN y los cambios en la membrana celular. En particular, algunas células son muy sensibles a la apoptosis inducida por Fas, denominadas células tipo 1, y los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2 tienen poca capacidad para prevenir su apoptosis.
Función de la apoptosis en el sistema inmunológico
La apoptosis desencadenada por la unión del receptor Fas y el ligando Fas juega un papel crucial en la regulación del sistema inmunológico. Esto incluye:
Invariancia de las células T: las células T son inicialmente resistentes a la apoptosis mediada por Fas, pero a medida que se prolonga el tiempo de activación, su sensibilidad aumenta gradualmente, lo que finalmente conduce a la muerte celular desencadenada por activación (AICD).Actividad de las células T citotóxicas: La apoptosis inducida por Fas y la vía de la perforina son los principales mecanismos de muerte inducida por células T citotóxicas.Tolerancia uterina: el ligando Fas puede desempeñar un papel importante en la prevención de la transferencia de leucocitos entre la madre y el feto.
Desafortunadamente, los tumores pueden sobreexpresar el ligando Fas, lo que induce la apoptosis de los linfocitos infiltrados y evade así la respuesta inmunitaria.
Papel en la enfermedad
Los defectos en la apoptosis mediada por Fas pueden conducir al desarrollo de cáncer y a la resistencia a fármacos en tumores existentes. Por ejemplo, las mutaciones en el gen Fas están asociadas con el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), mientras que la señalización mejorada de Fas está asociada con la patología del síndrome mielodisplásico (MDS) de bajo riesgo y el glioma.
Además, la apoptosis de células T mediada por FasL también se considera un mecanismo para que los tumores evadan la detección inmunitaria, de forma similar a los puntos de control inmunitarios inhibidores como PD-1 y CTLA-4.
Perspectivas de futuro
A medida que se profundiza la investigación sobre la transducción de señales Fas, los científicos comienzan a explorar la aplicación de esta vía en el tratamiento del cáncer. La terapia dirigida que utiliza la señalización Fas puede proporcionar nuevas ideas y estrategias para el desarrollo de la inmunoterapia tumoral. Sin embargo, aún necesitamos obtener una comprensión más profunda del papel de esta vía en diferentes tipos de tumores y sus mecanismos reguladores.
En un campo de investigación tan cambiante, ¿qué tipo de cambio puede aportar la regulación precisa de la señalización Fas al tratamiento futuro del cáncer?
