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¿Por qué se denomina a RAGE “receptor de reconocimiento de patrones”? ¿Qué superpoderes tiene?
RAGE (receptor de productos finales de glicación avanzada) es un receptor transmembrana de 35 kilodaltons que pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas y fue descrito por primera vez en 1992 por Neeper et al. El receptor recibe su nombre por su capacidad de unirse a los productos finales de la glicación avanzada (AGE), que son glicoproteínas modificadas no enzimáticamente mediante la reacción de Maillard. A menudo se hace referencia a RAGE como un receptor de reconocimiento de patrones debido a su función inflamatoria en la inmunidad innata y su capacidad para detectar una clase de ligandos a través de un motivo estructural común.
RAGE puede unirse a una variedad de ligandos, lo que le hace desempeñar un papel importante en las respuestas inmunes e inflamatorias.
Además, RAGE puede unirse a otro ligando agonista, la proteína del grupo de alta movilidad B1 (HMGB1). HMGB1 es una proteína de unión al ADN intracelular que es esencial para la remodelación de los ribosomas y puede ser liberada pasivamente por las células necróticas o mediante secreción activa por macrófagos, células asesinas naturales y células dendríticas. Se cree que la interacción de RAGE con sus ligandos conduce a la activación de genes proinflamatorios. Debido a los niveles elevados de ligandos RAGE en la diabetes y otras enfermedades crónicas, se ha planteado la hipótesis de que este receptor desempeña un papel patogénico en enfermedades inflamatorias que van desde complicaciones diabéticas hasta la enfermedad de Alzheimer e incluso ciertos tumores.
Diferentes isoformas de RAGE pueden tener potencial para proporcionar estrategias terapéuticas, especialmente en afecciones que implican inflamación crónica.
Las isoformas de la proteína RAGE, a menudo denominadas RAGE soluble o sRAGE, carecen de los dominios transmembrana y de señalización y pueden antagonizar los efectos nocivos del receptor de longitud completa, lo que atrae mucha atención para el desarrollo de terapias para enfermedades relacionadas con RAGE. El gen RAGE se encuentra en la región III del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) del cromosoma 6 y consta de 11 exones y 10 intrones. La longitud del gen es de aproximadamente 1400 pares de apilamiento (pb), incluida parte de las regiones promotoras superpuestas del gen PBX2.
Las características estructurales de RAGE dan lugar a dos formas principales: unida a la membrana (mRAGE) y soluble (sRAGE). La forma unida a la membrana de RAGE consta de tres componentes principales: una región extracelular que consta de tres dominios similares a inmunoglobulinas (incluido un dominio variable de tipo V y dos dominios constantes de tipo C); regiones de membrana y regiones intracelulares que son fundamentales para transducción de señales. Por el contrario, el RAGE soluble contiene sólo el dominio extracelular y carece de los dominios transmembrana e intracelular.
Las características estructurales de mRAGE son clave para la activación de las vías de estrés inflamatorio y oxidativo, mientras que sRAGE desempeña un papel protector al inhibir estas vías.
El RAGE unido a la membrana (mRAGE) funciona como un receptor celular que activa las vías de estrés inflamatorio y oxidativo tras la unión del ligando. Esto le permite intervenir en diversas patologías, como diabetes, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades cardiovasculares. El RAGE soluble (sRAGE) actúa como un receptor señuelo que circula en el torrente sanguíneo y se une a los ligandos de RAGE, evitando así que activen el RAGE unido a la membrana. Se cree que los niveles elevados de sRAGE desempeñan un papel protector en las enfermedades inflamatorias.
Se cree que el equilibrio entre los niveles de mRAGE y sRAGE influye en el resultado de la enfermedad, y que el exceso de mRAGE suele asociarse con la inflamación y la progresión de la enfermedad.
Debido a su estructura y función únicas, RAGE se ha convertido en un objetivo potencial para el tratamiento de enfermedades crónicas relacionadas con la inflamación. Se han investigado los inhibidores que impiden la unión del ligando al dominio V para reducir la señalización inflamatoria posterior; mientras que las terapias dirigidas al dominio intracelular se centran en interrumpir la señalización intracelular. Además, aumentar los niveles de sRAGE puede servir como una estrategia eficaz para neutralizar los ligandos proinflamatorios y limitar su interacción con mRAGE.
Los diversos ligandos de RAGE incluyen AGE, HMGB1 y varias proteínas S100. Las interacciones de estos ligandos desencadenan una serie de vías de transducción de señales posteriores, que son vínculos importantes en el desarrollo de enfermedades inflamatorias y metabólicas crónicas. ¿Se convertirán el potencial y la función de RAGE en la clave del futuro tratamiento médico?
