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Comment l’hétérozygotie composée modifie-t-elle le destin des maladies génétiques ?
En génétique médicale, l'hétérozygotie composée fait référence à la possession de deux ou plusieurs allèles récessifs différents à un locus particulier, ce qui peut provoquer une maladie génétique. En d'autres termes, lorsqu'un organisme possède deux allèles récessifs du même gène, mais que les deux allèles sont différents (par exemple, les deux allèles peuvent avoir muté, mais à des sites différents), l'organisme est un hétérozygote composé. L'hétérozygotie composée reflète la diversité des gènes qui abritent des mutations dans de nombreuses maladies récessives autologues ; de nombreux gènes responsables de maladies sont mutés plusieurs fois, ce qui signifie que de nombreux troubles surviennent chez des individus possédant deux allèles non apparentés. Ces maladies sont souvent connues comme des cas homozygotes récessifs d'une mutation particulière dans certaines populations, mais dans les formes hétérozygotes composées, la pénétration de la maladie peut être plus faible car les mutations impliquées sont généralement suffisantes en combinaison pour affecter l'individu. Les effets ne sont pas aussi graves que dans patients atteints de la forme classique.
Bien que l'on ait longtemps soupçonné l'hétérozygotie composée d'être à l'origine de maladies génétiques, la confirmation généralisée de ce phénomène n'a été possible que dans les années 1980, lorsque la technologie de la réaction en chaîne par polymérase a permis d'amplifier et de séquencer les gènes. Être économiquement réalisable. La manière dont l’hétérozygotie composée affecte la manifestation et la gravité des maladies génétiques est une question importante car la nomenclature et la classification de nombreuses maladies génétiques sont profondément influencées par leur histoire. De nombreuses maladies ont été initialement observées et classées en fonction de leurs caractéristiques biochimiques et de leur physiopathologie, et un diagnostic moléculaire précis était largement impossible à réaliser avant que le diagnostic génétique ne soit disponible.Cela fait que les hétérozygotes composés développent souvent des symptômes plus tard dans la vie, et ces symptômes sont relativement légers.
De nombreuses maladies génétiques sont en fait des familles de maladies apparentées qui surviennent dans les mêmes voies métaboliques ou dans des voies métaboliques apparentées.
Prenons l'hémochromatose, par exemple. Ce nom peut désigner plusieurs maladies génétiques différentes qui entraînent toutes une absorption excessive de fer. Ces variantes reflètent toutes des défaillances dans les voies métaboliques liées au métabolisme du fer, mais les mutations à l’origine de la maladie hépatique de stockage du fer peuvent survenir à différents loci génétiques. Bien que la plupart des cas de maladie hépatique de stockage du fer soient homozygotes pour les mutations les plus courantes du gène HFE, l'hétérozygotie composée reste une possibilité à chacun des locus géniques associés à cette maladie.
De même, pour la maladie hépatique de stockage du fer, le taux de pénétration des mutations HFE classiques est incomplet et est affecté par de multiples facteurs. Par conséquent, la présence d’hétérozygotie composée pour la maladie hépatique de stockage du fer peut être plus fréquente que ce qu’indique le diagnostic pathologique. Certaines maladies génétiques sont nommées plus précisément et représentent un point de défaillance unique dans une voie métabolique.Les influences environnementales telles que le sexe, le régime alimentaire et le comportement (par exemple, l’abus d’alcool) sont des déterminants importants de la variation et des résultats de certaines maladies génétiques.
Par exemple, la
maladie de Tay-Sachset lamaladie à GM2-céramidesont considérées comme la même maladie, mais elles sont nommées séparément et représentent des conditions différentes qui surviennent lorsque la même enzyme est activé. Différents points de défaillance moléculaire d'une sous-unité sont nécessaires.
Dans les trois maladies, l’hétérozygotie composée est également essentielle au développement des formes variantes. Par exemple, en plus de la forme infantile classique de la maladie de Tay-Sachs, la forme juvénile ou adulte peut survenir en raison d'une hétérozygotie composée, généralement parce qu'un allèle est à l'origine de la maladie infantile classique, tandis que l'autre permet une certaine activité résiduelle de l'enzyme HEXA.
Pour donner un autre exemple, la phénylcétonurie et la drépanocytose sont également représentatives de ce phénomène. Dans les cas spécifiques de ces maladies, un individu qui possède à la fois le gène de la drépanocytose et une autre variante du gène de la bêta-globine présentera des symptômes, que les allèles soient récessifs ou non. Ces exemples suggèrent que l’hétérozygotie composée joue non seulement un rôle dans l’apparition de maladies génétiques, mais influence également les caractéristiques cliniques qu’elles manifestent.
À mesure que la recherche scientifique continue de s’approfondir, notre compréhension de la manière dont l’hétérozygotie composée affecte les maladies génétiques s’améliore également. Ces avancées nous aideront non seulement à mieux comprendre et diagnostiquer les maladies génétiques, mais pourraient également ouvrir la voie au développement de stratégies de traitement et de mesures préventives plus efficaces. À l’avenir, serons-nous en mesure d’exploiter pleinement le potentiel du décodage du génome pour relever les défis posés par diverses maladies génétiques causées par l’hétérozygotie composée ?
