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Dans quelle mesure le signal d'arrêt soudain dans le gène est-il terrible?
Dans la génétique, une mutation dénuée de sens est une mutation ponctuelle qui provoque l'apparition de codons dénués de sens dans la séquence d'ADN, formant ainsi des codons d'arrêt prématurés dans l'ARNm transcrit, entraînant une fonction incomplète et potentiellement perdante du produit protéique synthétique.Bien que les mutations dénuées de sens soient souvent considérées comme nocives, leurs effets fonctionnels dépendent de plusieurs facteurs, tels que la position du codon d'arrêt dans l'ADN codé.
Par exemple, l'effet d'une mutation dénuée de sens dépend de la distance relative entre la mutation et le codon d'arrêt d'origine et l'étendue de son effet sur la sous-structure fonctionnelle de la protéine.
Environ 10% des patients confrontés à des maladies génétiques impliquent des mutations dénuées de sens.Ces mutations peuvent provoquer une variété de maladies, notamment la dystrophie musculaire de Duchenne, la fibrose kystique, l'atrophie musculaire spinale, le cancer, les maladies métaboliques et les maladies neurologiques.L'incidence des mutations dénuées de sens dans différents gènes et tissus varie, mais le silence du gène de l'engrais se produit chez chaque patient souffrant de mutations dénuées de sens.
Exemple simple de mutations dénuées de sens
par exemple, supposons que nous ayons la séquence d'ADN suivante:
ADN: 5′ - ATG ACT CAC CGA GCG CGA AGC TGA - 3 ' ARNm: 5′ - AUG ACU CAC CGA GCG CGA AGC UGA - 3 ' Protéine: N - Met thr son arg ala arg ser stop - c
Comme indiqué ci-dessus, cette séquence d'ADN est finalement transcrite dans l'ARNm, puis traduite dans une séquence d'acides aminés, et le codon d'arrêt final signifie que la traduction est terminée ici.
Résultats possibles de mutations insignifiantes
Mutations sans signification dangereuses
Les résultats médicamenteux sont les résultats les plus courants des mutations dénuées de sens qui réduisent l'adaptabilité globale et le succès reproducteur de l'organisme.Des mutations insensées peuvent entraîner des défauts structurels ou fonctionnels dans le gène codant pour la protéine, provoquant des interférences à la biologie cellulaire.Cela a le potentiel d'avoir un impact négatif sur la survie.
mutation de sens neutre
Lorsque l'effet des mutations dénué de sens n'est pas évidente, nous l'appelons une mutation neutre.Cela indique que la mutation n'a pas provoqué de changements importants dans l'organisme.
Par exemple, si la mutation se produit avant le codon d'arrêt d'origine, son effet peut être faible, car les changements dans l'acide aminé n'affectent pas la structure ou la fonction globale.
Mutations vraiment insignifiantes
Les mutations vraiment dénuées de sens qui sont bénéfiques sont rares, ce qui peut améliorer l'adaptabilité globale et le taux de réussite de la reproduction de l'organisme.Bien que les avantages de l'introduction précoce des codons d'arrêt ne soient pas susceptibles de se produire, dans certains cas, les mutations dénuées de sens peuvent réduire la fonction des protéines nocives et améliorer la santé.
Méthodes pour inhiber les mutations insensées
Dégradation de l'ARNm médiée insensée
De nombreux organismes permettent des voies de dégradation de l'ARNm médiatisées dénuées de sens, ce qui signifie que l'ARNm transportant des mutations dénué de sens sera dégradé avant d'être traduit en peptides non fonctionnels.
Inhibition de l'ARNt
Une autre façon d'inhiber l'effet des mutations dénué de sens est réalisée en modifiant l'ARNt de l'ARNm de lecture.Ces ARNt sont appelés ARNt inhibiteurs et sont capables d'effectuer un appariement flexible pour identifier les codons d'arrêt sans signification, continuant ainsi à traduire les protéines.
Mutations dénuées de sens communes associées à la maladie
Les mutations insensées représentent environ 20% des remplacements mononucléotidiques, ce qui entraîne généralement une diminution de la quantité de protéines pleine longueur.De nombreuses maladies associées à des mutations dénuées de sens comprennent la fibrose kystique, la bêta-thalassémie et le syndrome de lanceur.
Par exemple, la mutation G542X de la fibrose kystique est causée par une mutation dénuée de sens.Ces mutations affectent la fonction des tissus ou des systèmes d'organes, conduisant à la production de diverses maladies.
Stratégies tactiques pour les maladies de mutation non sens
Pour les maladies causées par des mutations dénuées de sens, les chercheurs développent des traitements et des méthodes conçus pour simuler les fonctions de type sauvage, notamment la réduction de l'efficacité du NMD et la promotion de la lecture du codon d'arrêt pendant la traduction.Une variété de traitements, tels que la méthode de remplacement synthétique en un seul nucléotide qui inhibe l'ARNt et le CRISPR-CAS9, ont montré un potentiel dans les modèles animaux.
Cependant, l'efficacité des médicaments approuvés sur le marché tels que Ataluren (Translarna) sur certaines maladies telles que la dystrophie musculaire de Duchenne a été confirmée, mais ses essais cliniques sur la fibrose kystique n'ont pas encore atteint son critère d'évaluation principal.
Les conséquences et les traitements potentiels des mutations dénués de sens nous ont fait réfléchir: combien de mutations potentielles dans nos gènes affecteront notre santé et notre avenir?
