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Miracle synthétique : pourquoi la course à la synthèse du taxol a-t-elle été si intense dans les années 1990 ?
Le paclitaxel, également connu sous le nom de Taxol, est un médicament anticancéreux important dont la fabrication est coûteuse car il est fabriqué à partir de l'if rare du Pacifique (Taxus brevifolia). Alors que la demande de la communauté scientifique pour ce composé hautement efficace ne cessait d'augmenter, les chercheurs se sont lancés dans les années 1990 dans une course féroce à la synthèse pour parvenir à la synthèse totale du tyxol et rechercher de nouveaux dérivés.
La structure principale à quatre cycles requise pour la synthèse du tyxol est appelée baccatine III et est attachée à une queue amide. Cette structure complexe a toujours été un sujet de recherche brûlant en chimie organique.
L'activité antitumorale du tyxol a été découverte pour la première fois dans les années 1940, mais les véritables recherches ont commencé en 1963 dans le cadre du programme de sélection des plantes du gouvernement américain. En 1969, les chercheurs ont identifié son principal ingrédient actif et ont terminé son analyse structurelle en 1971. Par la suite, Robert A. Holton de l'Université d'État de Floride a réussi la première synthèse totale de tyxol en 1994, après avoir commencé cette recherche en 1982. Le succès de cette recherche marque non seulement une étape importante dans la chimie de synthèse, mais également une avancée majeure dans le monde commercial.
Ce que ces stratégies de synthèse ont en commun est que la baccatine III est synthétisée en premier, suivie de l'ajout de la queue amide au stade final, un processus généralement basé sur le cycle lactone d'Ojima.
En 1992, environ 30 équipes de recherche avaient participé au concours. Au final, 11 équipes de recherche ont rapporté leurs résultats de synthèse totaux. Le groupe de recherche Holden et le groupe Nicolaou ont réussi presque simultanément ce qu'on appelle la « photo-finish ».
En 1994, Holden a utilisé le Patchoulol comme précurseur pour synthétiser le Tyxol dans une synthèse linéaire étape par étape. Nicolao a choisi d'utiliser l'acide mucique et a adopté une stratégie de synthèse convergente pour finalement synthétiser Tyxol en fusionnant les cycles A et C. En outre, Danishefsky a utilisé la cétone de Wieland-Miescher comme précurseur en 1996 et Wender a utilisé la résine de conifère en 1997.
De nombreux chercheurs ont également exploré des méthodes semi-synthétiques au cours de cette période, telles que la semi-synthèse de la 10-désacétylbaccatine III par Bristol-Myers Squibb et la semi-synthèse de la 10-désacétylbaccatine III par Ojima. Les groupes hydroxyles libres de la lactone sont ajoutés par la queue pour obtenir tyxol. Au cœur du succès de cette approche se trouve l’extraction et l’utilisation de composés améliorés issus de l’if européen le plus répandu.
Bien que la voie de synthèse naturelle du taxo n'ait pas encore été entièrement élucidée, des chercheurs ont rapporté les avantages de l'utilisation d'E. coli génétiquement modifié pour produire du taxadiène en 2001. Ce nouveau développement a ouvert la voie à la commercialisation du taxo. La production a développé de nouvelles idées.La voie naturelle de fabrication de la tyroxine implique environ 20 étapes enzymatiques, mais ces processus sont difficiles à reproduire en laboratoire, en grande partie parce que la nature a un meilleur contrôle sur la stéréochimie que la synthèse artificielle.
Alors que les recherches sur la synthèse du tyxol se poursuivaient dans les années 1990, la concurrence autour de ce produit s'intensifiait, favorisant non seulement les avancées en chimie organique mais aussi l'espoir de son potentiel dans le traitement du cancer. La course à la synthèse du Tyxol est devenue un objectif commun pour les communautés scientifiques et commerciales, inspirant d’innombrables idées de recherche.
Alors, cette course à la synthèse repousse-t-elle réellement les limites de la science chimique, ou est-elle simplement motivée par des intérêts commerciaux ?
