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L’attrait des gènes transitoires : pourquoi sont-ils essentiels aux réponses cellulaires ?
Les gènes précoces immédiats (IEG) font référence à des gènes qui sont activés rapidement et de manière transitoire sous divers stimuli cellulaires. Ces gènes sont activés lors de la première série de réactions de la cellule sans qu'une nouvelle synthèse protéique soit nécessaire. Les gènes transitoires diffèrent des gènes à « réponse tardive », qui ne peuvent être activés qu'après la synthèse du produit génique à réponse précoce. Par conséquent, les gènes transitoires ont été décrits comme des « entrées dans les réponses génomiques ». Il est intéressant de noter que les IEG ne se limitent pas aux réponses internes des cellules, mais peuvent également décrire des protéines régulatrices synthétisées dans des cellules hôtes infectées par un virus.
L'expression des IEG se produit rapidement sous l'influence de signaux cellulaires internes et externes et ne nécessite pas de facteurs de transcription nouvellement synthétisés.
Les premiers IEG actuellement connus comprennent c-fos, c-myc et c-jun, qui présentent une homologie avec les oncogènes rétroviraux. Ces gènes sont largement étudiés en raison de leur rôle de régulateurs précoces de la croissance et de la différenciation cellulaire. Cependant, de plus en plus de découvertes indiquent que les IEG jouent également un rôle important dans divers processus cellulaires. Par exemple, les IEG tels que Arc/Arg3.1, Zif268 et Homer jouent un rôle important dans la régulation de la force synaptique des neurones.
Mécanisme de régulation
L'expression des gènes transitoires est principalement activée par des signaux internes et externes, et le processus d'expression est rapide et n'a rien à voir avec la synthèse de nouveaux facteurs de transcription. La séquence génétique des IEG est généralement courte (environ 19 kb) et présente une abondance de sites de liaison spécifiques aux facteurs de transcription, ce qui fournit une redondance pour l'initiation de la transcription. La traduction de l'ARNm de l'IEG en protéine n'est pas affectée par les inhibiteurs de la synthèse des protéines, de sorte que son expression rapide peut également être attribuée à l'accessibilité de la séquence promotrice via l'acétylation des histones. De plus, l’expression des protéines IEG est souvent transitoire en raison d’une régulation négative rapide de l’ARNm et d’une dégradation protéolytique accrue des produits de traduction, ce qui rend le rôle des IEG dans les réponses cellulaires encore plus critique.
Fonction
L'activation de la transcription génique est un système complexe de cascades de signalisation et de recrutement de composants nécessaires, tels que l'ARN polymérase et les facteurs de transcription. Les IEG sont généralement les premiers intervenants, avec de nombreux gènes atteignant leur maximum dans les 30 minutes suivant la stimulation et des gènes de réponse primaire retardée prenant 2 à 4 heures. De nombreuses voies de signalisation conduisent à l’activation des IEG, ce qui est particulièrement important dans la recherche sur le cancer. Pour cette raison, de nombreux IEG fonctionnent comme facteurs de transcription dans la régulation de l’expression de gènes en aval ou sont associés à des modifications de la croissance cellulaire.
Applications des IEG en neurobiologie
L'expression des IEG est étroitement liée aux activités neuronales, notamment à la formation de la mémoire, aux maladies neuropsychiatriques et aux activités comportementales. Les gènes transitoires du cerveau sont impliqués dans diverses fonctions, modifiant la fonction synaptique en stimulant de manière transitoire l'expression de facteurs de croissance ou de protéines cellulaires. On pense que ces changements sont le mécanisme par lequel les souvenirs sont stockés dans le cerveau, un concept basé sur les traces mnésiques ou les banques de mémoire.
La consolidation de la mémoire repose sur l'expression rapide d'un ensemble d'IEG dans les neurones du cerveau.
En ce qui concerne les maladies neuropsychiatriques, la régulation positive de certains IEG liés aux souvenirs liés à la peur contribue au développement de diverses maladies, telles que la schizophrénie, le trouble panique et le trouble de stress post-traumatique. Certains IEG, tels que ZNF268 et Arc, seraient impliqués dans l'apprentissage, la mémoire et la formation de potentialisation à long terme. Il a été démontré qu’un large éventail de neurostimulations induisent l’expression de l’IEG, couvrant des conditions allant de l’épilepsie sensorielle à comportementale en passant par l’épilepsie médicamenteuse.
Applications thérapeutiques potentielles
La recherche sur les IEG ne se limite pas à la science fondamentale et montre toujours un potentiel dans les applications cliniques. Par exemple, les recherches sur le cytomégalovirus humain (HCMV) se sont concentrées sur la régulation de l’expression du gène IE. Le HCMV est un bêtaherpèsvirus courant qui est généralement latent chez les individus en bonne santé et peut avoir de graves conséquences chez les individus dont le système immunitaire est affaibli.
Le ciblage de IE1 et IE2 est considéré comme essentiel pour réguler la pathogenèse du HCMV et maintenir le virus à l'état latent.
Les thérapies antivirales traditionnelles telles que le ganciclovir ciblent les premiers événements du processus de réplication virale, mais ces approches sont sujettes à l'émergence d'une résistance aux médicaments. Par conséquent, faire taire l’expression du gène IE au moyen d’oligonucléotides antisens, d’interférences ARN et de méthodes de ciblage génique est devenu une nouvelle stratégie thérapeutique. Dans le même temps, l’essor de la technologie CRISPR offre la possibilité d’une édition précise de l’ADN, qui peut supprimer les gènes requis pour la transcription du HCMV IE, démontrant ainsi un potentiel plus efficace.
De manière générale, l'étude des gènes transitoires a non seulement permis de mieux comprendre les signaux intracellulaires, mais a également démontré son importance dans de multiples modèles de maladies. À l’avenir, la manière dont ces gènes interagissent dans différents environnements et comment ces effets favorisent ou ralentissent la progression de la maladie seront des questions qui mériteront d’être approfondies.
