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L'équilibre entre la prolifération cellulaire et la mort : comment la voie de signalisation Hippo régule-t-elle les règles fondamentales de la vie
Dans la croissance et le développement des animaux, une voie de signalisation joue un rôle clé : la voie de signalisation Hippo. Cette voie de signalisation contrôle non seulement la taille des organes, mais maintient également les règles de base de la vie en régulant la prolifération cellulaire et l'apoptose. La voie de signalisation Hippo doit son nom à l'un de ses principaux composants de signalisation, la protéine kinase Hippo (Hpo), dont les mutations peuvent conduire à une croissance tissulaire excessive et à un phénotype semblable à celui d'un « hippopotame ».
La manière dont les organes arrêtent de croître après avoir atteint une certaine taille est une question fondamentale en biologie du développement.
La croissance des organes dépend de plusieurs processus au niveau cellulaire, notamment la division cellulaire et la mort programmée (c'est-à-dire l'apoptose). La voie de signalisation Hippo joue un rôle important dans l’inhibition de la prolifération cellulaire et dans la promotion de l’apoptose. Comme les tumeurs sont souvent caractérisées par une division cellulaire incontrôlée, la voie de signalisation Hippo est devenue de plus en plus importante dans l’étude du cancer humain. En outre, la voie de signalisation Hippo joue également un rôle crucial dans l’auto-renouvellement et l’expansion des cellules souches et des cellules précurseurs de tissus spécifiques.
Une caractéristique notable de la voie de signalisation Hippo est sa conservation. Bien que la plupart de ses composants aient été découverts pour la première fois chez la mouche des fruits (Drosophila melanogaster), ses gènes homologues (gènes qui conservent la même fonction chez différentes espèces grâce au processus de spéciation) ont également été découverts par la suite dans des espèces reconnues dans les mammifères. Cela a permis de comprendre cette voie chez la drosophile et d'identifier de nombreux gènes qui fonctionnent comme des oncogènes ou des suppresseurs de tumeurs chez les mammifères.
Mécanisme de la voie de signalisation Hippo
La voie de signalisation Hippo consiste en une cascade de kinases centrales, dans laquelle Hpo joue un rôle clé dans la phosphorylation de la protéine cible à l'état d'équilibre Warts (Wts). Chez la drosophile, la Hpo kinase appartient à la famille des protéines kinases Ste-20, qui régule divers processus cellulaires, notamment la prolifération cellulaire, l'apoptose et diverses réponses au stress.
Le Wts activé phosphoryle et inactive le coactivateur transcriptionnel Yorkie (Yki), inhibant ainsi la prolifération cellulaire.
Les Wts phosphorylés (LATS1/2 chez les mammifères) deviennent actifs. Misshapen (Msn) et Happyhour (Hppy) sont un autre groupe de protéines qui agissent sur Hpo, et elles agissent en parallèle avec Hpo pour activer Wts. De manière significative, ces kinases sont généralement considérées comme des régulateurs de la progression, de la croissance et du développement du cycle cellulaire.
Voie de signalisation des hippopotames et cancer
Chez la drosophile, la cascade de kinases impliquée dans la voie de signalisation Hippo est également considérée comme un suppresseur de tumeur, en particulier Yki/YAP/TAZ, qui a été identifié comme un oncogène. YAP/TAZ peut reprogrammer les cellules cancéreuses pour les transformer en cellules souches cancéreuses. Actuellement, il a été constaté que l'expression de YAP était augmentée dans certains types de cancers humains, tels que le cancer du sein, le cancer colorectal et le cancer du foie, ce qui pourrait être lié au rôle de YAP dans la lutte contre l'inhibition de contact.
L'inhibition de contact est une caractéristique de base du contrôle de la croissance qui empêche les cellules normales de proliférer après avoir atteint un état saturé en culture ou in vivo.
Comme les cellules tumorales perdent souvent leurs propriétés d'inhibition de contact, elles sont incapables de subir un contrôle de croissance correct et présentent des caractéristiques de prolifération incontrôlées. Il convient de noter que les rôles des composants de la voie Hippo dans le cancer ne sont pas uniformes. Par exemple, l’inactivation de la voie Hippo peut renforcer les effets de certains médicaments anticancéreux approuvés par la FDA. En outre, des études ont également souligné que la voie Hippo joue un rôle dans la suppression de l’immunité contre le cancer chez la souris.
Voie de signalisation Hippo comme cible médicamenteuse
Grâce à une meilleure compréhension de la voie de signalisation Hippo, de plus en plus d'entreprises de biotechnologie se concentrent sur elle comme cible potentielle pour les médicaments. Parmi eux, Vivace Therapeutics et Nivien Therapeutics développent activement des inhibiteurs de kinases ciblant la voie Hippo pour développer de nouvelles thérapies anticancéreuses.
Réguler la taille des organes humains
Le cœur est le premier organe formé au cours du développement des mammifères. Un cœur de taille et de fonction normales est crucial pour l'ensemble du cycle de vie des humains. Cependant, le potentiel régénérateur du cœur adulte est limité et des études sur la voie Hippo ont montré son rôle important dans la régulation de la taille du cœur. L’activation des coactivateurs transcriptionnels des protéines liées au Oui contribue à améliorer la régénération cardiaque, une découverte qui fournit de nouvelles idées pour le traitement des maladies cardiaques.
La voie Hippo est également régulée par des signaux en amont tels que le stress mécanique et le stress oxydatif dans la physiologie cardiaque.
Des dommages excessifs ou une maladie du cœur peuvent entraîner une perte de cardiomyocytes, conduisant à une insuffisance cardiaque, qui est l'une des causes importantes de morbidité et de mortalité chez l'homme.
Dans la voie de signalisation Hippo, la protéine Hippo TAZ est souvent confondue avec le gène TAZ non apparenté. Le nom officiel de la protéine Hippo TAZ est WWTR1, tandis que les noms officiels de MST1 et MST2 sont respectivement STK4 et STK3. Les symboles génétiques officiels sont utilisés dans les bases de données bioinformatiques, et les amorces PCR commerciales ou siRNA utilisent également des noms officiels.
La recherche sur la voie de signalisation Hippo démontre l'art de l'équilibre entre la prolifération et la mort. Dans quelles circonstances avons-nous besoin de cet équilibre, et comment pouvons-nous réguler ce processus ?
