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Le pouvoir caché des facteurs de croissance : comment faire en sorte que RTK déclenche une réaction en chaîne de signalisation cellulaire ?
Les récepteurs tyrosine kinases (RTK) sont des récepteurs de haute affinité situés à la surface des cellules, responsables de la réception d'une variété de facteurs de croissance peptidiques, de cytokines et d'hormones. Selon des recherches sur le génome humain, 90 gènes uniques de tyrosine kinase ont été identifiés, dont 58 codent pour des récepteurs de tyrosine kinases. Les RTK ne sont pas seulement des régulateurs clés des processus cellulaires normaux, mais jouent également un rôle important dans le développement et la progression de divers cancers.
La mutation des récepteurs tyrosine kinases peut conduire à l'activation de réactions en chaîne de signalisation et avoir de multiples effets sur l'expression des protéines.
Structure et fonction des RTK
La plupart des RTK sont des récepteurs à sous-unité unique, mais certains récepteurs existent dans des complexes multimères, comme dans le récepteur de l'insuline, qui forme un dimère lié par un disulfure en présence d'insuline. Chaque monomère possède une région transmembranaire hydrophobe constituée de 25 à 38 acides aminés, ainsi qu'une région N-terminale extracellulaire et une région C-terminale intracellulaire. La région N-terminale extracellulaire contient une variété d'éléments conservés, tels que des régions de type immunoglobuline (Ig) ou des régions de type facteur de croissance épidermique (EGF), et ces caractéristiques sont uniques à chaque sous-famille RTK.
La région C-terminale intracellulaire présente la conservation la plus élevée et contient la région catalytique responsable de l'activité kinase, qui permet au récepteur de catalyser sa propre autophosphorylation et la phosphorylation de la tyrosine des substrats RTK en aval.
Mécanisme de transduction du signal
Lorsque les facteurs de croissance se lient au domaine extracellulaire des RTK, ils déclenchent la dimérisation des RTK adjacents et activent rapidement le domaine kinase cytoplasmique de la protéine. À ce stade, le récepteur lui-même deviendra le premier substrat du réseau de kinases et subira une autophosphorylation. Cette phosphorylation modifie la structure du récepteur, fournissant des sites de liaison pour d'autres protéines contenant des domaines d'homologie Src 2 (SH2) et de liaison à la phosphotyrosine (PTB), initiant ainsi diverses voies de transduction du signal.
L'activation des RTK peut initier simultanément plusieurs voies de transduction de signal, ce qui les rend cruciales dans la régulation de la prolifération cellulaire, de la différenciation et d'autres processus.
Différences de la famille RTK
Les RTK peuvent être divisés en plusieurs familles, notamment le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), le récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) et le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR). Par exemple, une signalisation insuffisante de la famille EGFR conduit au développement de maladies neurodégénératives, tandis qu’une signalisation excessive de l’EGFR conduit à la formation de diverses tumeurs solides.
Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) est un facteur majeur qui favorise la prolifération des cellules endothéliales et la perméabilité vasculaire, et son récepteur VEGFR médie presque toutes les réponses cellulaires connues qui interagissent avec le VEGF.
Mécanisme de régulation du RTK
Les voies de signalisation du récepteur tyrosine kinase sont strictement régulées par de multiples mécanismes de rétroaction positive. Étant donné que les RTK coordonnent de nombreuses fonctions cellulaires, une signalisation excessive ou insuffisante peut entraîner de graves dysfonctionnements cellulaires tels que le cancer et la fibrose. Les protéines tyrosine phosphatases (PTP) peuvent mettre fin à la transmission du signal en déphosphorylant les RTK activées, et certaines PTP peuvent réguler positivement la transduction du signal et favoriser la prolifération cellulaire.
L'herstatine est un auto-inhibiteur qui peut interférer avec la fonction des récepteurs de la famille ErbB, réduisant ainsi la prolifération cellulaire et l'activité de signalisation.
RTK en pharmacothérapie
En raison de leur rôle important dans diverses anomalies cellulaires, notamment le cancer, les maladies dégénératives et les maladies cardiovasculaires, les RTK sont devenues des cibles idéales pour le traitement médicamenteux. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé plusieurs médicaments anticancéreux ciblant les RTK, tels que Herceptin, qui se lie à la région extracellulaire des RTK et est utilisé pour traiter le cancer du sein surexprimant HER2.
Comment pouvons-nous utiliser les propriétés de ces récepteurs pour développer des options de traitement plus ciblées et plus efficaces afin d'améliorer les traitements anticancéreux existants ?
