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Le secret derrière l’enzyme miracle : pourquoi la glutamate déshydrogénase est-elle essentielle à votre santé ?
La glutamate déshydrogénase (GLDH, GDH) est une enzyme que l'on trouve dans les mitochondries des procaryotes et des eucaryotes. En plus de produire de l'α-cétoglutarate, la réaction catalysée par cette enzyme produit également de l'ammoniac. Chez les eucaryotes, cet ammoniac est généralement transformé comme substrat dans le cycle de l'urée. Chez les mammifères, la conversion de l’α-cétoglutarate en glutamate ne se produit normalement pas car l’équilibre de la glutamate déshydrogénase favorise la production d’ammoniac et d’α-cétoglutarate.
Dans le cerveau, le rapport NAD+/NADH favorise la désamination oxydative (c’est-à-dire la conversion du glutamate en α-cétoglutarate et en ammoniac).
Cette enzyme fonctionne différemment dans les micro-organismes ; elle assimile l’ammoniac en acides aminés, qui sont métabolisés par le glutamate et l’aminotransférase. Chez les plantes, l’action de la glutamate déshydrogénase montrera des réponses directionnelles différentes selon l’environnement et la pression. Lorsque les plantes transgéniques expriment la GLDH microbienne, elles ont une plus grande tolérance aux herbicides, aux pénuries d’eau et aux infections par des agents pathogènes, et leur valeur nutritionnelle augmente. Cela fait de la glutamate déshydrogénase un lien clé dans les voies cataboliques et anaboliques cellulaires et est donc omniprésente chez les eucaryotes.
Chez l’homme, les gènes apparentés sont appelés GLUD1 (glutamate déshydrogénase 1) et GLUD2 (glutamate déshydrogénase 2), et il existe au moins cinq pseudogènes GLDH dans le génome humain.
Applications cliniques
La GLDH peut être mesurée dans les laboratoires médicaux pour évaluer la fonction hépatique. Des taux sériques élevés de GLDH indiquent des lésions hépatiques et la GLDH joue un rôle important dans le diagnostic différentiel des maladies du foie, en particulier en association avec les aminotransférases. Étant donné que la GLDH est principalement présente dans les mitochondries, elle est presque indétectable dans les maladies inflammatoires systémiques du foie telles que l’hépatite virale.
Certaines maladies du foie caractérisées par une nécrose hépatocellulaire, telles que les lésions hépatiques toxiques ou les maladies hépatiques hypoxiques, s'accompagnent souvent de taux élevés de GLDH sérique. Si des niveaux extrêmement élevés d’aminotransférase sont présents en même temps, la GLDH jouera un rôle important pour distinguer l’hépatite virale aiguë de la nécrose hépatique toxique aiguë ou de la maladie hépatique anoxique aiguë. Le GLDH peut également être utilisé pour mesurer la sécurité des médicaments dans les essais cliniques.
Le test immuno-enzymatique (EIA) pour la GLDH peut être utilisé comme outil de dépistage pour les patients atteints d'une infection à Klebsiella.
Cofacteurs
NAD+ (ou NADP+) est un cofacteur dans la réaction de glutamate déshydrogénase, produisant de l'α-cétoglutarate et de l'ammoniac comme sous-produits. Selon le cofacteur utilisé, les glutamate déshydrogénases peuvent être divisées en trois catégories suivantes :
EC 1.4.1.2 : L-glutamate + H2O + NAD+ ⇌ 2-cétoglutarate + NH3 + NADH + H+
EC 1.4.1.3 : L-glutamate + H2O + NAD(P)+ ⇌ 2-cétoglutarate + NH3 + NAD(P)H + H+
EC 1.4.1.4 : L-glutamate + H2O + NADP+ ⇌ 2-cétoglutarate + NH3 + NADPH + H+
Rôle des flux d'azote
Chez les animaux et les micro-organismes, l’incorporation d’ammoniac est obtenue par l’action de la glutamate déshydrogénase et de la glutamine synthétase. Le glutamate joue un rôle central dans le flux d'azote chez les mammifères et les micro-organismes, agissant à la fois comme donneur et comme accepteur d'azote.
Régulation de la glutamate déshydrogénase
Chez l'homme, l'activité de la glutamate déshydrogénase est régulée par l'ADP-ribosylation, une modification covalente réalisée par le gène SIRT4. Lorsque la restriction calorique et la glycémie sont basses, cette régulation est relâchée pour augmenter la production d'α-cétoglutarate, le rendant disponible pour le cycle de Krebs et finalement la production d'ATP.
Chez les micro-organismes, l'activité est contrôlée par la concentration d'ammoniac et les ions rubidium apparentés, qui modifient le Km (constante de Michaelis) de l'enzyme en se liant au site allostérique de GLDH.
Dans les cellules β sécrétant de l'insuline, l'ADP-ribosylation est particulièrement importante pour la régulation de la glutamate déshydrogénase. Lorsque le rapport ATP:ADP augmente, les cellules bêta sécrètent plus d'insuline, et cette augmentation du rapport est liée à la production d'α-cétoglutarate à partir de la dégradation des acides aminés par la GLDH. SIRT4 est essentiel à la régulation de la sécrétion d’insuline et à la gestion de la glycémie.
La glutamate déshydrogénase du foie bovin était régulée par des nucléotides à la fin des années 1950 et au début des années 1960, un phénomène décrit en détail par Karl Frieden. En plus de décrire les effets des nucléotides tels que l'ADP, l'ATP et le GTP, il a également détaillé les différents comportements cinétiques entre le NADH et le NADPH. Cela en a fait l’une des premières enzymes à afficher ce qui a été décrit plus tard comme un comportement allostérique. Au fil du temps, les chercheurs ont utilisé diverses méthodes de test pour identifier certains acides aminés connus depuis longtemps pour activer les transaminases, comme la L-leucine.
Ces découvertes nous font réfléchir à l'impact de la glutamate déshydrogénase sur notre santé et à la façon dont cette enzyme étonnante va une fois de plus changer notre compréhension du rôle clé des chaînes métaboliques biologiques. Ces recherches auront-elles un impact plus important sur la santé humaine à l'avenir ? ? Apporter une plus grande contribution ?
