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Le secret de la phase S : comment les cellules décident-elles quand entrer dans la réplication de l’ADN ?
Dans le cycle cellulaire, la phase S est considérée comme une étape critique pour la réplication de l'ADN, un processus qui se produit entre les phases G1 et G2. La manière dont le génome peut être reproduit avec précision est un facteur important dans la réussite de la division cellulaire, de sorte que la progression de la phase S est strictement régulée et préservée.
L'entrée des cellules dans la phase S est contrôlée par le point de restriction G1 (R), et les cellules s'engageront à poursuivre le reste du cycle cellulaire uniquement si les nutriments et les signaux de croissance sont suffisants.
Une fois que la cellule a dépassé ce point, elle continuera à entrer en phase S, quelles que soient les conditions environnementales défavorables. Ce processus de transition est irréversible et contrôlé par une série de voies moléculaires qui favorisent des changements rapides et unidirectionnels dans l’état cellulaire.
Par exemple, la croissance des cellules de levure déclenche l’accumulation de la cycline Cln3, qui forme un complexe avec la kinase dépendante de la cycline CDK2 pour favoriser l’expression des gènes de la phase S.
Des mécanismes de régulation similaires existent également dans les cellules de mammifères. Lors de la réception de signaux de croissance externes en phase G1, la cycline D s'accumule progressivement et forme un complexe avec CDK4/6. Le complexe cycline D-CDK4/6 activé libère le facteur de transcription E2F, initie l'expression des gènes de la phase S et favorise davantage la libération d'E2F, formant une boucle de rétroaction positive.
Initiation de la réplication de l'ADNPendant les phases M et G1, les cellules assemblent des complexes de pré-réplication inactifs (pré-RC) aux origines de réplication du génome. Au cours de la phase S, la cellule convertit ces complexes de proréplication en fourches de réplication actives, initiant ainsi la réplication de l'ADN. Ce processus dépend des activités kinases de Cdc7 et de diverses CDK en phase S, qui augmentent lors de l'entrée en phase S.
Lorsque les CDK Cdc7 et en phase S phosphorylent leurs substrats respectifs, un deuxième ensemble de facteurs de réplication se lie au complexe de pré-réplication. La liaison stable incite l'hélicase MCM à ouvrir une petite partie de l'ADN paternel et à recruter des protéines de liaison à l'ADN simple brin. (comme RPA) et préparez-vous au chargement de l'ADN polymérase réplicative et de la pince coulissante PCNA.L’activation du complexe de préréplication est un processus étroitement régulé et hautement séquencé.
Rétablissement de la structure organisationnelle
Pendant la phase S, les histones libres synthétisées par la cellule sont rapidement incorporées dans de nouveaux nucléosomes. Ce processus est étroitement associé à la fourche de réplication et se produit immédiatement avant et après le complexe de réplication. Derrière la fourche de réplication, la réorganisation des anciens nucléosomes est médiée par des facteurs d'assemblage de la chromatine (CAF) qui sont vaguement associés aux protéines de réplication.
Point de contrôle des dommages à l'ADNCe processus n’utilise pas pleinement le mécanisme semi-conservateur observé dans la réplication de l’ADN, et les expériences d’étiquetage montrent que la réplication des nucléosomes est principalement conservatrice.
Pendant la phase S, la cellule vérifie continuellement son génome à la recherche d’anomalies. Lorsqu’un dommage à l’ADN est détecté, trois « voies de contrôle » classiques de phase S sont initiées, retardant ou empêchant la progression du cycle cellulaire. Ces voies favorisent non seulement la réparation de l’ADN, mais empêchent également les cellules d’entrer en mitose lorsque cela est nécessaire.
Par exemple, les kinases ATR et ATM actives peuvent arrêter la progression du cycle cellulaire en favorisant la dégradation de CDC25A.
Des études récentes ont montré qu’un apport anormal d’histones et des problèmes d’assemblage des nucléosomes peuvent également affecter la progression de la phase S. Lorsque les histones libres sont déficientes dans les cellules de drosophile, la phase S est prolongée et les cellules sont définitivement arrêtées en phase G2.
Ces résultats frappants révèlent la complexité du fonctionnement interne de la phase S et son interaction avec l’environnement cellulaire, et ils soulèvent des questions sur la manière dont les cellules prennent des décisions rapides dans un environnement en évolution rapide.
Dans le futur de l’étude de la biologie cellulaire, pourrons-nous acquérir une compréhension plus approfondie de la manière dont les cellules contrôlent précisément leurs cycles de vie et appliquer ces connaissances au domaine médical ?
