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La merveille du gène Hedgehog : comment détermine-t-il le plan corporel des mouches à fruits ?
Dans le domaine de la biologie du développement, nous sommes souvent confrontés à une question fondamentale : comment un œuf relativement simple devient-il une structure corporelle complexe et ordonnée ? Cette question a conduit à des recherches approfondies sur le gène Hedgehog (Hh), une voie de transduction du signal qui affecte la différenciation des cellules embryonnaires et est essentielle pour assurer le développement normal des organismes.
La voie de signalisation Hedgehog joue un rôle important dans le développement animal et est présente chez tous les animaux bilatéraux.
Le gène Hedgehog est essentiel au développement de la mouche des fruits (Drosophila melanogaster). Des études ont montré que les larves de mouches à fruits dépourvues du gène Hh prennent une forme de hérisson, ce qui donne son nom au gène. Le gène Hh est classé comme faisant partie d'un groupe de « gènes de polarité de segment » qui jouent un rôle majeur dans l'établissement de la base du plan corporel de la mouche des fruits. Ce processus continue de jouer un rôle important au cours du développement embryonnaire et de la morphogenèse ultérieure.
Par rapport aux mouches à fruits, les mammifères ont trois homologues du hérisson, à savoir le désert (DHH), l'indien (IHH) et le sonique (SHH). Parmi ceux-ci, Sonic Hedgehog est le plus étudié et joue également un rôle important dans le développement embryonnaire des vertébrés. Les souris présentant un fonctionnement anormal de la voie Hedgehog ont des organes tels que le cerveau, les os, les muscles, le tube digestif et les poumons qui ne peuvent pas se développer normalement, ce qui a attiré l'attention des scientifiques.
Des études ont montré que la voie de signalisation Hedgehog joue également un rôle important dans la régulation du maintien et de la régénération des cellules souches adultes.
Dans les années 1970, Christiane Nüsslein-Volhard et Eric Wieschaus ont réussi à isoler le gène qui affecte le développement de l'axe antéro-postérieur du corps de la drosophile en utilisant la mutagenèse par saturation. Leurs recherches ont jeté les bases de la biologie du développement évolutif et ont été récompensées par le prix Nobel en 1995. Par la suite, le gène Hedgehog a été établi comme l’un des gènes clés affectant la structure corporelle et la forme des mouches à fruits.
Le mécanisme de fonctionnement de la voie de signalisation Hedgehog est assez complexe et implique de nombreuses protéines intracellulaires. Un exemple typique chez la drosophile est que la protéine Hh se lie à la protéine Patched (PTCH) sur la surface cellulaire, et en l'absence de protéine Hh, PTCH inhibe l'activité de Smoothened (SMO). Lorsque Hh se lie à PTCH, il libère SMO, initie la transduction des signaux en aval et régule finalement la transcription des gènes en aval.
Au cours du développement, l'interaction entre les signaux Hedgehog et Wingless forme des démarcations claires dans l'embryon, ce qui affecte non seulement la segmentation du corps de la mouche des fruits, mais affecte également la formation des membres, des yeux, du cerveau, des gonades, du développement des voies intestinales et respiratoires. . Le hérisson joue également un rôle important dans les organismes adultes, notamment en favorisant la prolifération des cellules principales.Lorsque Hh se trouve à l'extérieur d'une cellule, sa présence peut affecter efficacement les cellules voisines. Cet effet local est l'une des principales fonctions de Hedgehog.
L’activation anormale de la voie Hedgehog est associée au développement de nombreux cancers. De nombreuses études ont montré que la voie Hedgehog joue un rôle dans la promotion de la formation de tumeurs dans de nombreux organes tels que le cerveau, les poumons, le sein, la prostate et la peau. En particulier, le carcinome basocellulaire est le plus fortement corrélé à la signalisation Hedgehog, et l'inactivation de l'inhibiteur de la voie Hh PTCH et des mutations d'activation de l'agoniste SMO ont été trouvées chez les patients.
Par conséquent, de nombreux médicaments sont développés pour interférer spécifiquement avec la voie Hedgehog en tant que thérapies efficaces contre le cancer.
La relation entre la voie Hedgehog et le cancer reste complexe ; cependant, il est clair qu’une activation anormale de la voie peut conduire à la prolifération et à l’invasion des cellules tumorales. Dans les essais cliniques pertinents, les inhibiteurs de la voie de signalisation Hedgehog tels que le Vismodegib et le Sonidegib ont été approuvés pour le traitement du carcinome basocellulaire, mais avec l'utilisation de ces médicaments, des effets secondaires et une résistance aux médicaments sont apparus, et il est urgent de développer de nouveaux drogues.
En repensant à l'ensemble des recherches sur la voie de signalisation Hedgehog, nous ne pouvons nous empêcher de nous demander : quelle inspiration et quelles leçons l'évolution de cette voie de signalisation nous apporte-t-elle pour notre compréhension des principes fondamentaux du développement biologique ?
