Language
Country/Area
No result found
Daya tarik gen sementara: Mengapa gen tersebut menjadi kunci respons seluler?
Gen awal langsung (IEG) merujuk pada gen yang diaktifkan dengan cepat dan sementara di bawah berbagai rangsangan seluler. Gen ini diaktifkan pada putaran pertama reaksi sel tanpa memerlukan sintesis protein baru. Gen sementara berbeda dari gen "respons lambat", yang hanya dapat diaktifkan setelah produk gen respons awal disintesis. Oleh karena itu, gen sementara telah dideskripsikan sebagai "pintu masuk ke respons genomik." Menariknya, IEG tidak terbatas pada respons internal sel tetapi juga dapat menggambarkan protein pengatur yang disintesis dalam sel inang yang terinfeksi virus.
Ekspresi IEG terjadi dengan cepat di bawah pengaruh sinyal seluler internal dan eksternal dan tidak memerlukan faktor transkripsi yang baru disintesis.
IEG awal yang diketahui saat ini meliputi c-fos, c-myc, dan c-jun, yang memiliki homologi dengan onkogen retrovirus. Gen-gen ini dipelajari secara ekstensif karena perannya sebagai pengatur awal pertumbuhan dan diferensiasi sel. Akan tetapi, temuan yang semakin banyak menunjukkan bahwa IEG juga memainkan peran penting dalam berbagai proses seluler. Misalnya, IEG seperti Arc/Arg3.1, Zif268, dan Homer memainkan peran penting dalam mengatur kekuatan sinaptik neuron.
Mekanisme pengaturan
Ekspresi gen sementara sebagian besar diaktifkan oleh sinyal internal dan eksternal, dan proses ekspresi berlangsung cepat dan tidak ada hubungannya dengan sintesis faktor transkripsi baru. Urutan genetik IEG biasanya pendek (sekitar 19 kb) dan menunjukkan banyak situs pengikatan faktor transkripsi spesifik, yang menyediakan redundansi untuk inisiasi transkripsi. Penerjemahan mRNA IEG menjadi protein tidak dipengaruhi oleh penghambat sintesis protein, sehingga ekspresinya yang cepat juga dapat dikaitkan dengan aksesibilitas urutan promotor melalui asetilasi histon. Lebih jauh lagi, ekspresi protein IEG sering kali bersifat sementara karena penurunan regulasi mRNA yang cepat dan peningkatan degradasi proteolitik produk translasi, yang membuat peran IEG dalam respons seluler menjadi lebih penting.
Fungsi
Aktivasi transkripsi gen adalah sistem kompleks kaskade pensinyalan dan perekrutan komponen yang diperlukan, seperti RNA polimerase dan faktor transkripsi. IEG biasanya merupakan penanggap pertama, dengan banyak gen mencapai puncaknya dalam waktu 30 menit setelah stimulasi, dan gen respons primer yang tertunda membutuhkan waktu 2 hingga 4 jam. Banyak jalur pensinyalan mengarah pada aktivasi IEG, yang sangat penting dalam penelitian kanker. Karena itu, banyak IEG berfungsi sebagai faktor transkripsi dalam mengatur ekspresi gen hilir atau dikaitkan dengan perubahan dalam pertumbuhan sel.
Aplikasi IEG dalam neurobiologi
Ekspresi IEG terkait erat dengan aktivitas saraf, terutama yang terkait dengan pembentukan memori, penyakit neuropsikiatri, dan aktivitas perilaku. SementaraGen-gen di otak terlibat dalam berbagai fungsi, memodifikasi fungsi sinaptik dengan merangsang ekspresi faktor pertumbuhan atau protein seluler secara sementara. Perubahan-perubahan ini dianggap sebagai mekanisme penyimpanan memori di otak, sebuah konsep yang didasarkan pada jejak memori, atau bank memori.
Konsolidasi memori bergantung pada ekspresi cepat serangkaian IEG dalam neuron otak.
Dalam hal penyakit neuropsikiatri, peningkatan regulasi IEG tertentu yang terkait dengan memori yang berhubungan dengan rasa takut berkontribusi pada perkembangan berbagai penyakit, seperti skizofrenia, gangguan panik, dan gangguan stres pascatrauma. IEG tertentu, seperti ZNF268 dan Arc, dianggap terlibat dalam pembelajaran, memori, dan pembentukan potensiasi jangka panjang. Berbagai macam neurostimulasi telah terbukti menginduksi ekspresi IEG, yang mencakup kondisi mulai dari sensorik hingga perilaku hingga epilepsi yang diinduksi obat.
Potensi aplikasi terapeutik
Penelitian tentang IEG tidak terbatas pada ilmu dasar dan masih menunjukkan potensi dalam aplikasi klinis. Misalnya, penelitian tentang human cytomegalovirus (HCMV) telah difokuskan pada regulasi ekspresi gen IE. HCMV adalah betaherpesvirus umum yang biasanya laten pada individu yang sehat dan dapat memiliki konsekuensi yang parah pada individu dengan sistem kekebalan yang terganggu.
Menargetkan IE1 dan IE2 dianggap sebagai kunci untuk mengatur patogenesis HCMV dan mempertahankan virus dalam keadaan laten.
Terapi antivirus tradisional seperti gansiklovir menargetkan peristiwa awal dalam proses replikasi virus, tetapi pendekatan ini rentan terhadap munculnya resistensi obat. Oleh karena itu, membungkam ekspresi gen IE melalui oligonukleotida anti-sense, interferensi RNA, dan metode penargetan gen telah menjadi strategi terapeutik baru. Pada saat yang sama, munculnya teknologi CRISPR memberikan kemungkinan penyuntingan DNA yang tepat, yang dapat menghilangkan gen yang diperlukan untuk transkripsi HCMV IE, menunjukkan potensi yang lebih efektif.
Secara umum, studi gen transien tidak hanya membuka pemahaman tentang sinyal intraseluler, tetapi juga menunjukkan pentingnya sinyal tersebut dalam berbagai model penyakit. Di masa mendatang, bagaimana gen-gen ini berinteraksi di lingkungan yang berbeda dan bagaimana efek ini mendorong atau memperlambat perkembangan penyakit akan menjadi pertanyaan yang layak untuk dieksplorasi lebih lanjut.
