Language
Country/Area
No result found
Keseimbangan proliferasi dan kematian sel: Bagaimana jalur pensinyalan Hippo mengatur aturan dasar kehidupan?
Dalam pertumbuhan dan perkembangan hewan, satu jalur pensinyalan memainkan peran kunci, yaitu jalur pensinyalan Hippo. Jalur pensinyalan ini tidak hanya mengendalikan ukuran organ tetapi juga mempertahankan aturan dasar kehidupan dengan mengatur proliferasi dan apoptosis sel. Jalur pensinyalan Hippo dinamai berdasarkan salah satu komponen pensinyalan utamanya, protein kinase Hippo (Hpo), yang mutasinya dapat menyebabkan pertumbuhan jaringan yang berlebihan dan fenotipe seperti "kuda nil".
Bagaimana organ berhenti tumbuh setelah mencapai ukuran tertentu merupakan pertanyaan mendasar dalam biologi perkembangan.
Pertumbuhan organ bergantung pada beberapa proses di tingkat sel, termasuk pembelahan sel dan kematian terprogram (yaitu apoptosis). Jalur pensinyalan Hippo memainkan peran penting dalam menghambat proliferasi sel dan mendorong apoptosis. Karena tumor sering kali ditandai dengan pembelahan sel yang tidak terkendali, jalur pensinyalan Hippo menjadi semakin penting dalam studi kanker manusia. Selain itu, jalur pensinyalan Hippo juga memainkan peran penting dalam pembaruan diri dan perluasan sel induk dan sel prekursor jaringan tertentu.
Ciri penting dari jalur pensinyalan Hippo adalah konservasinya. Meskipun sebagian besar komponennya pertama kali ditemukan pada lalat buah (Drosophila melanogaster), gen homolognya (gen yang mempertahankan fungsi yang sama pada spesies yang berbeda melalui proses spesiasi) juga kemudian ditemukan dan dikenali pada mamalia. Hal ini memungkinkan pemahaman jalur ini pada Drosophila untuk membantu mengidentifikasi banyak gen yang berfungsi sebagai onkogen atau penekan tumor pada mamalia.
Mekanisme jalur pensinyalan Hippo
Jalur pensinyalan Hippo terdiri dari kaskade kinase inti, di mana Hpo memainkan peran penting dalam fosforilasi protein target keadaan stabil Warts (Wts). Pada Drosophila, kinase Hpo termasuk dalam keluarga protein kinase Ste-20, yang mengatur berbagai proses seluler, termasuk proliferasi sel, apoptosis, dan berbagai respons stres.
Wts yang teraktivasi memfosforilasi dan menonaktifkan koaktivator transkripsi Yorkie (Yki), sehingga menghambat proliferasi sel.
Wts terfosforilasi (LATS1/2 pada mamalia) menjadi aktif. Misshapen (Msn) dan Happyhour (Hppy) adalah kelompok protein lain yang bekerja pada Hpo, dan keduanya bekerja secara paralel dengan Hpo untuk mengaktifkan Wts. Yang penting, kinase ini secara umum dianggap sebagai pengatur perkembangan, pertumbuhan, dan perkembangan siklus sel.
Jalur pensinyalan Hippo dan kanker
Pada Drosophila, kaskade kinase yang terlibat dalam jalur pensinyalan Hippo juga dianggap sebagai penekan tumor, khususnya Yki/YAP/TAZ, yang diidentifikasi sebagai onkogen. YAP/TAZ dapat memprogram ulang sel kanker untuk berubah menjadi sel induk kanker. Saat ini, ekspresi YAP telah ditemukan meningkat pada sel-sel tertentujenis kanker manusia, seperti kanker payudara, kanker kolorektal, dan kanker hati, yang mungkin terkait dengan peran YAP dalam mengatasi penghambatan kontak.
Penghambatan kontak adalah karakteristik kontrol pertumbuhan dasar yang menyebabkan sel normal berhenti berkembang biak setelah mencapai keadaan jenuh dalam kultur atau in vivo.
Karena sel tumor sering kehilangan sifat penghambat kontaknya, mereka tidak dapat menjalani kontrol pertumbuhan yang benar dan menunjukkan karakteristik proliferasi yang tidak terkendali. Perlu dicatat bahwa peran komponen jalur Hippo dalam kanker tidak seragam. Misalnya, inaktivasi jalur Hippo dapat meningkatkan efek beberapa obat antikanker yang disetujui FDA. Selain itu, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa jalur Hippo berperan dalam menekan kekebalan kanker pada tikus.
Jalur pensinyalan Hippo sebagai target obat
Dengan pemahaman yang lebih mendalam tentang jalur pensinyalan Hippo, semakin banyak perusahaan bioteknologi yang berfokus padanya sebagai target potensial untuk obat-obatan. Di antara mereka, Vivace Therapeutics dan Nivien Therapeutics secara aktif mengembangkan inhibitor kinase yang menargetkan jalur Hippo untuk mengembangkan terapi antikanker baru.
Mengatur ukuran organ manusia
Jantung adalah organ paling awal yang terbentuk selama perkembangan mamalia. Jantung dengan ukuran dan fungsi normal sangat penting bagi seluruh siklus hidup manusia. Namun, potensi regeneratif jantung orang dewasa terbatas, dan penelitian tentang jalur Hippo telah menunjukkan peran pentingnya dalam pengaturan ukuran jantung. Mengaktifkan koaktivator transkripsi protein terkait-Yes membantu meningkatkan regenerasi jantung, sebuah temuan yang memberikan ide-ide baru untuk pengobatan penyakit jantung.
Jalur Hippo juga diatur oleh sinyal hulu seperti stres mekanis dan stres oksidatif dalam fisiologi jantung.
Kerusakan atau penyakit berlebihan pada jantung dapat menyebabkan hilangnya kardiomiosit, yang mengakibatkan gagal jantung, yang merupakan salah satu penyebab penting morbiditas dan mortalitas manusia.
Dalam jalur pensinyalan Hippo, protein Hippo TAZ sering kali disalahartikan sebagai gen TAZ yang tidak terkait. Nama resmi protein Hippo TAZ adalah WWTR1, sedangkan nama resmi MST1 dan MST2 masing-masing adalah STK4 dan STK3. Simbol gen resmi digunakan dalam basis data bioinformatika, dan primer PCR komersial atau siRNA juga menggunakan nama resmi.
Penelitian tentang jalur pensinyalan Hippo menunjukkan seni keseimbangan antara proliferasi dan kematian. Dalam keadaan apa kita membutuhkan keseimbangan ini, dan bagaimana kita dapat mengatur proses ini?
