Language
Country/Area
No result found
Kekuatan misterius protein fosfatase 1: Mengapa ia sangat penting bagi sel?
Protein fosfatase 1 (PP1) termasuk dalam kelas protein serin/treonin fosfatase yang mencakup protein fosfatase (PPM) yang bergantung pada logam dan fosfatase berbasis aspartat. PP1 memainkan peran penting dalam banyak proses biologis, termasuk metabolisme glikogen, kontraksi otot, pertumbuhan sel, aktivitas saraf, penyambungan RNA, mitosis, pembelahan sel, apoptosis, sintesis protein, dan regulasi reseptor dan saluran membran.
Struktur
Setiap enzim PP1 terdiri dari subunit katalitik dan setidaknya satu subunit pengatur. Subunit katalitik terdiri dari protein domain tunggal berukuran 30 kD yang mampu membentuk kompleks dengan subunit pengatur lainnya. Subunit katalitik ini sangat terkonservasi di semua eukariota, menunjukkan mekanisme katalitik yang umum. Subunit pengatur memainkan peran penting dalam spesifisitas substrat dan lokalisasi spasial. Beberapa subunit pengatur umum meliputi GM (PPP1R3A) dan GL (PPP1R3B), yang dinamai menurut tempat kerjanya di otot dan hati. Sementara ragi S. cerevisiae hanya mengodekan satu subunit katalitik, mamalia memiliki tiga gen yang mengodekan empat isoform, yang masing-masing menarik subunit pengatur yang berbeda.
Data struktur kristalografi sinar-X mengungkapkan bahwa subunit katalitik PP1 membentuk lipatan α/β dengan β-sandwich sentral yang diapit di antara dua domain α-heliks. Interaksi ketiga lembar β ini membentuk saluran yang aktif secara katalitik dan berfungsi sebagai tempat koordinasi untuk ion logam.
Mekanisme katalitik
Proses katalitik melibatkan pengikatan dua ion logam, yang mengaktifkan molekul air untuk memulai serangan nukleofilik pada atom fosfor. Kehalusan proses ini terletak pada regulasi selektif logam dan reaksi substrat yang akurat.
Inhibitor eksogen
Inhibitor potensial meliputi berbagai racun yang terjadi secara alami, seperti toksin kerang Pasifik asam okadaat, toksin diare dan promotor tumor yang kuat, dan mikrosistin. Mikrosistin adalah hepatotoksin yang diproduksi oleh alga biru-hijau dan mengandung struktur heptapeptida siklik yang dapat berinteraksi dengan tiga wilayah berbeda dari subunit katalitik PP1.
Penelitian telah menunjukkan bahwa ketika mikrosistin membentuk kompleks dengan PP1, struktur subunit katalitik PP1 berubah untuk menghindari persaingan ikatan hidrogen dan memastikan bahwa aktivitas katalitiknya tidak terpengaruh.
Fungsi dan Regulasi Biologis
Di hati, PP1 memainkan peran penting dalam mengatur kadar glukosa darah dan metabolisme glikogen. Ini memastikan pengaturan balik glikogenolisis dan sintesis, yang sangat penting untuk keseimbangan energi. Pengatur utama PP1 adalah glikogen fosforilase a, yang berfungsi sebagai sensor glukosa dalam hepatosit.
Ketika kadar glukosa rendah, fosforilase a dalam keadaan R aktif mengikat erat ke PP1, sehingga menghambat aktivitas fosfatase PP1. Ketika konsentrasi glukosa meningkat, fosforilase a beralih ke keadaan T tidak aktif, PP1 terdisosiasi dan mulai mengaktifkan glikogen sintase.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa Akt (protein kinase B) secara langsung memfosforilasi subunit pengatur PP1 PPP1R3G dan meningkatkan pengikatannya ke kompleks PP1, sehingga mengaktifkan aktivitas fosfatase PP1.
Relevansi Klinis
Pada penyakit Alzheimer, hiperfosforilasi protein terkait mikrotubulus menghambat perakitan mikrotubulus pada neuron. Penelitian telah menunjukkan bahwa aktivitas PP1 berkurang secara signifikan pada materi abu-abu pasien dengan penyakit Alzheimer, yang menunjukkan peran potensial fosfatase disfungsional dalam proses penyakit.
Selain itu, PP1 juga memainkan peran penting dalam regulasi transkripsi HIV-1, dan penghambatannya dapat memengaruhi kemampuan virus untuk bereplikasi, menjadikan PP1 fokus baru penelitian terapeutik.
Pikiran Akhir
Beragam fungsi dan signifikansi klinis protein fosfatase 1 mengingatkan kita untuk memahami kompleksitas transduksi sinyal intraseluler. Penemuan dan tantangan tak terduga apa yang mungkin ditimbulkannya dalam penelitian biomedis di masa mendatang?
