Language
Country/Area
No result found
Tarian rahasia penemuan obat: Bagaimana menemukan bintang masa depan di antara banyak senyawa?
Hit to Lead (H2L) merupakan tahap penting dalam penemuan obat baru. Tahap ini merupakan proses mengevaluasi molekul kecil yang dipilih dari penyaringan berthroughput tinggi (HTS). Rangkaian langkah. Pada tahap ini, peneliti akan mengonfirmasi dan melakukan pengoptimalan terbatas pada senyawa "hit" yang telah disaring terlebih dahulu untuk menemukan senyawa lead yang mungkin, yang selanjutnya akan dimajukan ke langkah penemuan obat berikutnya: Pengoptimalan Lead (LO). Seluruh proses penemuan obat umumnya mengikuti jalur berikut: validasi target (TV) → pengembangan uji → penyaringan berthroughput tinggi (HTS) → hit to lead (H2L) → pengoptimalan senyawa lead (LO) → pengembangan praklinis → pengembangan klinis.
Pada tahap Hit to Lead, peneliti biasanya menghadapi tugas yang menantang: hanya setiap 5.000 senyawa yang memasuki tahap penemuan obat dan pengembangan praklinis yang berpotensi untuk akhirnya menjadi obat yang disetujui.
Pada fase ini, langkah pertama adalah mengonfirmasi dan mengevaluasi senyawa awal yang disaring oleh HTS. Validasi ini biasanya mencakup pengujian ulang, kurva dosis-respons, pengujian ortogonal, dan pengujian berbasis sel fungsional. Melalui metode ini, peneliti dapat memastikan bahwa senyawa yang disaring aktif dan dapat direproduksi terhadap target biologis tertentu.
Biasanya, senyawa penyaringan awal ini menunjukkan afinitas pengikatan terhadap target biologisnya dalam rentang konsentrasi mikromolar, dan setelah pengoptimalan H2L terbatas, afinitas ini sering kali dapat ditingkatkan ke rentang nanomolar.
Setelah proses "konfirmasi serangan" selesai, langkah selanjutnya adalah "ekspansi serangan". Pada titik ini, tim peneliti akan memilih beberapa gugus senyawa berdasarkan karakteristik senyawa yang dikonfirmasi yang menunjukkan afinitas, selektivitas, dan kemanjuran yang tinggi. Gugus senyawa ideal juga umumnya memerlukan sifat seperti obat, ikatan rendah hingga sedang dengan albumin serum manusia, dan gangguan rendah dengan enzim P450 dan glikoprotein P.
Di antara senyawa yang dipilih, penekanan akan diberikan pada kelayakan sintetis, stabilitas senyawa, dan kinerjanya dalam model hewan, yang merupakan elemen penting dalam proses penemuan obat baru.
Setelah fase H2L, peneliti memilih tiga hingga enam seri senyawa untuk eksplorasi lebih mendalam, termasuk pengujian hubungan struktur-aktivitas kuantitatif (QSAR). Fase ini berfokus pada pengembangan senyawa utama dengan aktivitas yang ditingkatkan, efek samping yang berkurang, dan farmakokinetik yang sesuai. Ini berarti bahwa struktur senyawa akan disesuaikan pada tingkat molekuler berdasarkan pengetahuan yang ada tentang hubungan struktur-aktivitas.
Pada tahap ini, peneliti tidak hanya perlu mengandalkan strategi pengoptimalan kimia, tetapi juga melakukan uji eksperimental dalam model efektivitas hewan. Langkah-langkah tersebut dapat memastikan kelayakan dan efektivitas obat akhir dalam aplikasi klinis.
Praktik yang baik sangat penting selama proses penemuan obat, terutama pada tahap H2L. Untuk tujuan pendidikan, Federasi Kimia Medis dan Biologi Kimia Eropa (EFMC) membagikan serangkaian webinar termasuk “Praktik Terbaik dalam Penemuan Hit” dan “Studi Kasus dalam Pembuatan Hit”.
Dengan kemajuan ilmu pengetahuan dan teknologi, cara penyaringan dan pengoptimalan senyawa akan menjadi semakin beragam, dan kita mungkin menyaksikan perubahan revolusioner dalam penemuan obat dalam beberapa tahun mendatang. Namun dalam proses yang tampaknya pasti ini, berapa banyak tantangan tersembunyi yang masih menunggu untuk kita atasi?
