Language
Country/Area
No result found
Mengapa RAGE disebut sebagai “reseptor pengenalan pola”? Kekuatan super apa yang dimilikinya?
RAGE (reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan) adalah reseptor transmembran seberat 35 kilodalton yang termasuk dalam superfamili imunoglobulin dan pertama kali dijelaskan pada tahun 1992 oleh Neeper et al. Reseptor ini dinamai berdasarkan kemampuannya untuk mengikat produk akhir glikasi lanjutan (AGE), yang merupakan glikoprotein yang dimodifikasi secara nonenzimatis oleh reaksi Maillard. RAGE sering disebut sebagai reseptor pengenalan pola karena fungsi inflamasinya dalam imunitas bawaan dan kemampuannya untuk mendeteksi kelas ligan melalui motif struktural umum.
RAGE dapat mengikat berbagai ligan, yang membuatnya memainkan peran penting dalam respons imun dan inflamasi.
Selain itu, RAGE dapat mengikat ligan agonis lain, protein kelompok mobilitas tinggi B1 (HMGB1). HMGB1 adalah protein pengikat DNA intraseluler yang penting untuk remodeling ribosom dan dapat dilepaskan secara pasif oleh sel-sel nekrotik atau melalui sekresi aktif oleh makrofag, sel pembunuh alami, dan sel dendritik. Interaksi RAGE dengan ligan-ligannya diperkirakan menyebabkan aktivasi gen pro-inflamasi. Karena kadar ligan RAGE yang tinggi pada diabetes dan penyakit kronis lainnya, reseptor ini diduga berperan patogenik dalam penyakit inflamasi mulai dari komplikasi diabetes hingga penyakit Alzheimer dan bahkan tumor tertentu.
Berbagai isoform RAGE mungkin berpotensi dalam menyediakan strategi terapeutik, terutama dalam kondisi yang melibatkan peradangan kronis.
Isoform protein RAGE, yang sering disebut sebagai RAGE terlarut atau sRAGE, tidak memiliki domain transmembran dan pensinyalan dan dapat menghambat efek buruk reseptor dengan panjang penuh, sehingga menarik banyak perhatian untuk pengembangan terapi untuk penyakit terkait RAGE. Gen RAGE terletak di wilayah kompleks histokompatibilitas mayor (MHC) III kromosom 6 dan terdiri dari 11 ekson dan 10 intron. Panjang gen sekitar 1400 pasangan susun (bp), termasuk bagian dari wilayah promotor yang tumpang tindih dari gen PBX2.
Karakteristik struktural RAGE menghasilkan dua bentuk utama: terikat membran (mRAGE) dan larut (sRAGE). Bentuk RAGE yang terikat membran terdiri dari tiga komponen utama: wilayah ekstraseluler yang terdiri dari tiga domain seperti imunoglobulin (termasuk domain tipe-V variabel dan dua domain tipe-C konstan); daerah membran, dan daerah intraseluler yang penting untuk transduksi sinyal. Sebaliknya, RAGE terlarut hanya mengandung domain ekstraseluler dan tidak memiliki domain transmembran dan intraseluler.
Ciri-ciri struktural mRAGE adalah kunci untuk aktivasi jalur stres oksidatif dan inflamasi, sementara sRAGE memainkan peran protektif dengan menghambat jalur-jalur ini.
RAGE yang terikat membran (mRAGE) berfungsi sebagai reseptor seluler yang mengaktifkan jalur stres oksidatif dan inflamasi setelah pengikatan ligan. Hal ini memungkinkannya untuk terlibat dalam berbagai kondisi patologis, seperti diabetes, penyakit neurodegeneratif, dan penyakit kardiovaskular. RAGE terlarut (sRAGE) bertindak sebagai reseptor umpan yang bersirkulasi dalam aliran darah dan mengikat ligan RAGE, sehingga mencegahnya mengaktifkan RAGE yang terikat membran. Kadar sRAGE yang tinggi dianggap memainkan peran protektif dalam penyakit inflamasi.
Keseimbangan antara kadar mRAGE dan sRAGE dianggap memengaruhi hasil penyakit, dengan kelebihan mRAGE sering dikaitkan dengan peradangan dan perkembangan penyakit.
Berdasarkan struktur dan fungsinya yang unik, RAGE telah menjadi target potensial untuk pengobatan penyakit terkait peradangan kronis. Inhibitor yang mencegah pengikatan ligan ke domain V telah diteliti untuk mengurangi sinyal peradangan hilir; sedangkan terapi yang menargetkan domain intraseluler berfokus pada gangguan sinyal intraseluler. Lebih jauh, peningkatan kadar sRAGE dapat berfungsi sebagai strategi yang efektif untuk menetralkan ligan proinflamasi dan membatasi interaksinya dengan mRAGE.
Ligand RAGE yang beragam meliputi AGE, HMGB1, dan berbagai protein S100. Interaksi ligan-ligan ini memicu serangkaian jalur transduksi sinyal hilir, yang merupakan mata rantai penting dalam perkembangan penyakit peradangan kronis dan metabolik. Akankah potensi dan fungsi RAGE menjadi kunci pengobatan medis di masa depan?
